ГАЛВУС МЕТ ТАБЛ П/О 500 МГ+50 МГ №30

Состав

Активные вещества:вилдаглиптин; метформина гидрохлорид

Вспомогательные вещества: гипролоза; магния стеарат; гипромеллоза; титана диоксид (Е171); макрогол 4000; тальк; железа оксид желтый (Е172); железа оксид красный (Е172) - для таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Описание лекарственной формы

Таблетки, 50 мг + 500 мг: овальные, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого с сероватым оттенком цвета. На одной стороне маркировка «NVR», на другой — «LLO».

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - гипогликемическое.

Фармакодинамика

В состав препарата Галвус Мет входят 2 гипогликемических средства с разными механизмами действия: вилдаглиптин, относящийся к классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформин (в форме гидрохлорида) — представитель класса бигуанидов. Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать концентрацию глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 24 ч.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин — представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент ДПП-4, разрушающий глюкагоноподобный пептид 1-го типа (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).

Быстрое и полное ингибирование активности ДПП-4 вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции ГПП-1 и ГИП из кишечника в системный кровоток в течение всего дня.

Повышая уровни ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения, так у лиц без сахарного диабета (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы.

Повышая уровни эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона после еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, однако этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы.

Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобный эффект не наблюдается.

При применении вилдаглиптина у 5759 пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 52нед в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (НbА1с) и глюкозы крови натощак.

Метформин

Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом типа 2, снижая концентрацию глюкозы в плазме как до, так и после еды. Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, замедляет всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию ни у пациентов с сахарным диабетом типа 2, ни у здоровых лиц (за исключением особых случаев). Терапия препаратом не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как уровни инсулина в плазме крови натощак и в течение дня могут снижаться.

Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

При применении метформина отмечается благоприятное влияние на метаболизм липопротеидов: снижение концентрации общего холестерина, холестеринаЛПНП и триглицеридов, не связанное с влиянием препарата на концентрацию глюкозы в плазме.

Вилдаглиптин + Метформин

При применении комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином в суточных дозах 1500–3000 мг метформина и 50 мг вилдаглиптина 2 раза в сутки в течение 1 года наблюдалось статистически значимое стойкое снижение концентрации глюкозы крови (определяемое по уменьшению показателя НbА1с) и увеличение доли пациентов, у которых снижение концентрации НbА1с составило не менее 0,6–0,7% (по сравнению с группой пациентов, продолжавших получать только метформин).

У пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформина, статистически значимое изменение массы тела по сравнению с исходным состоянием не отмечалось. Через 24нед после начала лечения в группах пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином, отмечалось снижениесАД идАД у пациентов с артериальной гипертензией.

При применении комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве начальной терапии пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 24нед отмечалось дозозависимое снижение показателей HbA1с и массы тела в сравнении с монотерапией данными препаратами. Случаи развития гипогликемии были минимальны в обеих группах терапии.

При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза всут) совместно/без метформина в комбинации с инсулином (средняя доза — 41ЕД) у пациентов в клиническом исследовании показатель HbA1с статистически значимо снижался — на 0,72 % (начальный показатель — в среднем 8,8%). Частота гипогликемии в группе, получавшей лечение, была сравнима с частотой гипогликемии в группе плацебо.

При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза всут) совместно с метформином (≥1500 мг) в комбинации с глимепиридом (≥4 мг/сут) у пациентов в клиническом исследовании показатель HbA1с статистически значимо снизился — на 0,76% (со среднего уровня — 8,8%).

Фармакокинетика

Вилдаглиптин

Всасывание. При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается,Tmax — 1,75 ч после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшениеСmax на 19% и увеличениеTmax до 2,5 ч. Однако прием пищи не оказывает влияние на степень абсорбции иAUC.

Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%.Cmax иAUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе.

Распределение. Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9,3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно,Vss послев/в введения составляет 71 л.

Метаболизм. Биотрансформация является основным путем выведения вилдаглиптина. В организме человека подвергается превращению 69% дозы препарата. Основной метаболит — LAY151 (57% дозы) фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза цианокомпонента. Около 4% дозы препарата подвергаются амидному гидролизу.

В экспериментальных исследованиях отмечается положительное влияние ДПП-4 на гидролиз препарата. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450. По данным исследованийin vitro, вилдаглиптин не является субстратом изоферментов Р450, не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома P450.

Выведение. После приема внутрь препарата около 85% дозы выводится с мочой и 15% — через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. Прив/в введении среднийТ1/2 достигает 2 ч, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 и 13 л/ч соответственно.Т1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозы.

Особые группы пациентов

Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияние на фармакокинетику вилдаглиптина.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (6–10 баллов по классификацииChild-Pugh) после однократного применения препарата отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 20 и 8% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (12 баллов по классификацииChild-Pugh) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22%. Максимальное изменение биодоступности вилдаглиптина, увеличение или уменьшение в среднем до 30% не является клинически значимым. Корреляция между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлена.

Нарушение функции почек. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек и пациентов с терминальной стадиейХПН на гемодиализе отмечается повышениеСmax на 8–66% иAUC на 32–134%, не коррелирующее с тяжестью нарушения функции почек, а также увеличениеAUC неактивного метаболита LAY151 в 1,6–6,7 раза, зависящее от тяжести нарушения.Т1/2 вилдаглиптина не изменяется. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени не требуется коррекция дозы вилдаглиптина.

Пациенты ≥65 лет. Максимальное увеличение биодоступности препарата на 32% (увеличениеСmax на 18%) у людей старше 70 лет не является клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4.

Пациенты ≤18 лет. Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Метформин

Всасывание. Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь в дозе 500 мг натощак составляла 50–60%.Tmax в плазме — 1,81–2,69 ч после приема. При увеличении дозы препарата от 500 до 1500 мг либо в дозах от 850 до 2250 мг внутрь отмечалось более медленное увеличение фармакокинетических параметров (чем следовало бы ожидать для линейной зависимости). Этот эффект обусловлен не столько изменением выведения препарата, сколько замедлением его всасывания. На фоне приема пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приеме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось снижениеСmax иAUC примерно на 40 и 25% и увеличениеТmax на 35 мин. Клиническое значение данных фактов не установлено.

Распределение. При однократном приеме внутрь в дозе 850 мг кажущийсяVd метформина составляет (654±358) л. Препарат практически не связывается с белками плазмы, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90%. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении метформина по стандартной схеме (стандартные доза и частота приема)Css препарата в плазме крови достигается в течение 24–48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследованийСmax метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приеме в высоких дозах).

Выведение. При однократномв/в введении метформина здоровым добровольцам он выводится почками в неизмененном виде. При этом препарат не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью. Поскольку почечный клиренс метформина примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, основным путем элиминации препарата является канальцевая секреция. При приеме внутрь примерно 90% всосавшейся дозы выводится через почки в течение первых 24 ч, при этомТ1/2 из плазмы крови составляет около 6,2 ч.Т1/2 метформина из цельной крови составляет около 17,6 ч, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах.

Особые группы пациентов

Пол. Не оказывает влияние на фармакокинетику метформина.

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью изучение фармакокинетических особенностей метформина не проводилось.

Нарушение функции почек. У пациентов со сниженной функцией почек (оцениваемая по клиренсу креатинина)Т1/2 метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Пациенты ≥65 лет. По ограниченным данным фармакокинетических исследований, у здоровых людей ≥65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличениеТ1/2 иСmax по сравнению с молодыми лицами. Эти особенности фармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет, вероятно, связаны с изменениями функции почек. Поэтому у пациентов старше 80 лет назначение препарата Галвус Мет возможно только при нормальном клиренсе креатинина.

Пациенты ≤18 лет. Фармакокинетические особенности метформина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Пациенты различной этнической принадлежности. Нет доказательств влияния этнической принадлежности пациентов на фармакокинетические особенности метформина. В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 различной этнической принадлежности гипогликемическое действие препарата проявлялось в одинаковой степени.

Вилдаглиптин + Метформин

В исследованиях показана биоэквивалентность по показателямAUC иСmax препарата Галвус Мет в 3 разных дозировках (50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг и 50 мг + 1000 мг) и вилдаглиптина, и метформина, принятых в соответствующих дозах в виде отдельных таблеток.

Пища не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе препарата Галвус Мет. ЗначенияСmax иAUC метформина в составе препарата Галвус Мет при одновременном приеме с пищей снижались на 26 и 7% соответственно. Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличениюТmax (от 2 до 4 ч). Подобное изменениеСmax иAUC на фоне приема пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе препарата Галвус Мет не отличалось от такового при приеме обоих препаратов в отдельности.

Показания препарата Галвус Мет

Сахарный диабет типа 2 (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями):

при недостаточной эффективности монотерапии вилдаглиптином или метформином;

у пациентов, ранее получающих комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде монопрепаратов;

в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия) у пациентов, ранее получавших терапию производными сульфонилмочевины и метформином без достижения адекватного контроля гликемии;

в тройной комбинированной терапии с инсулином у пациентов, ранее получавших инсулинотерапию в стабильной дозе и метформин без достижения адекватного контроля гликемии;

в качестве начальной терапии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 при недостаточной эффективности диетотерапии, физических упражнений и необходимости улучшения контроля гликемии.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформину или любым другим компонентам препарата;
• почечная недостаточность или нарушения функции почек (при уровне креатинина сыворотки крови ≥1,5 мг% (>135 мкмоль/л) — для мужчин и ≥1,4 мг% (>110 мкмоль/л) — для женщин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, почечные инфекции, бронхолегочные заболевания);
• острая и хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, острая сердечно-сосудистая недостаточность (шок), дыхательная недостаточность;
• нарушения функции печени;
• острый или хронический метаболический ацидоз (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой), диабетический кетоацидоз (должен корректироваться инсулинотерапией), лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• перед хирургическими операциями, радиоизотопными, рентгенологическими исследованиями с введением контрастных средств — препарат не назначается за 48 ч и в течение 48 ч после их проведения;
• сахарный диабет типа 1;
• хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем;
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000ккал/сут);
• беременность;
• период лактации;
• дети до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена).
• Поскольку у пациентов с нарушением функции печени в ряде случаев отмечался лактоацидоз, возможно являющийся одним из побочных эффектов метформина, Галвус Мет не следует применять у пациентов с заболеваниями печени или нарушениями печеночных биохимических показателей.
• С осторожностью: пациенты старше 60 лет, а также выполнение тяжелой физической работы, в связи с повышенной опасностью развития лактоацидоза.

Применение при беременности и кормлении грудью

В экспериментальных исследованиях при назначении вилдаглиптина в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, препарат не вызывал нарушение фертильности и раннего развития эмбриона и не оказывал тератогенное действие на плод. При назначении вилдаглиптина в комбинации с метформином в соотношении 1:10 также не было выявлено тератогенное действие на плод.

Поскольку достаточных данных по применению препарата Галвус Мет у беременных женщин нет, применение препарата при беременности противопоказано.

При нарушениях обмена глюкозы у беременных женщин отмечается повышение риска развития врожденных аномалий, а также частоты неонатальной заболеваемости и смертности. Для нормализации уровня глюкозы крови при беременности рекомендуется монотерапия инсулином.

Поскольку неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин или метформин с грудным молоком у человека, применение препарата Галвус Мет в период грудного вскармливания противопоказано.

Побочные действия

Представленные ниже данные относятся к применению вилдаглиптина и метформина в качестве монотерапии и в комбинации.

Для оценки частоты развития нежелательных явлений (НЯ) использовались следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи.

Нежелательные реакции, возможно связанные с применением комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином (частота развития которых в группе вилдаглиптина и метформина отличалась от таковой на фоне применения плацебо и метформина более чем на 2%), представлены ниже.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, тремор.

При применении вилдаглиптина в комбинации с метформином в различных дозах гипогликемия отмечалась в 0,9% случаев (для сравнения в группе плацебо в комбинации с метформином — в 0,4%).

Частота НЯ со стороныЖКТ на фоне комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином составляла 12,9%. При применении метформина подобные НЯ отмечались у 18,1% пациентов.

В группах пациентов, получавших метформин в комбинации с вилдаглиптином, нарушения со стороныЖКТ отмечались с частотой 10–15%, а в группе пациентов, получавших метформин в комбинации с плацебо, — с частотой 18%.

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в качестве монотерапии.

Изучение применения комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве стартовой терапии при сахарном диабете типа 2 не выявило рисков и дополнительных данных по безопасности применения.

При применении вилдаглиптина совместно с инсулином

В контролируемых клинических исследованиях при применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в день в комбинации с инсулином в сочетании с метформином или без него частота отмены терапии в связи с побочными реакциями составила 0,3% в группе вилдаглиптина, при этом в группе плацебо случаев отмены терапии не было.

Частота гипогликемии была сопоставимой в обеих группах (14% в группе вилдаглиптина и 16,4% в группе плацебо). В группе вилдаглиптина отмечены случаи тяжелой гипогликемии у 2 пациентов, в группе плацебо — у 6.

На момент завершения исследования препарат не оказывал влияние на среднюю массу тела (масса тела увеличена на 0,6 кг по сравнению с исходной в группе вилдаглиптина, а в группе плацебо изменения не отмечены).

НЯ у пациентов, получавших вилдаглиптин 50 мг 2 раза в день в комбинации с инсулином (с метформином или без него), представлены ниже.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, озноб.

Со стороныЖКТ: часто — тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, нечасто — диарея, метеоризм.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипогликемия.

При применении вилдаглиптина в комбинации с препаратами сульфонилмочевины

Случаи отмены препарата, связанные с НЯ в группе комбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом, отмечены не были. В группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом частота НЯ составила 0,6%.

Гипогликемия отмечалась часто в обеих группах (5,1% в группе комбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом и 1,9% в группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом). В группе вилдаглиптина отмечен один эпизод тяжелой гипогликемии.

На момент завершения исследования значимое влияние на массу тела выявлено не было (+0,6 кг в группе вилдаглиптина и −0,1 кг в группе плацебо).

НЯ у пациентов, получавших вилдаглиптин 50 мг 2 раза в день в комбинации с метформином и препаратами сульфонилмочевины, представлены ниже.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, тремор.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипогликемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — гипергидроз.

При применении вилдаглиптина в качестве монотерапии

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль.

Со стороныЖКТ: часто — запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: иногда — кожная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: иногда — периферические отеки.

При применении комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином не отмечалось клинически значимое повышение частоты вышеуказанных НЯ, отмечавшихся при приеме вилдаглиптина.

На фоне монотерапии вилдаглиптином или метформином частота развития гипогликемии составляла 0,4% (иногда).

Монотерапия вилдаглиптином и комбинированное лечение вилдаглиптин + метформин не оказывали влияние на массу тела пациентов.

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили какие-либо дополнительные отклонения профиля безопасности или непредвиденные риски при применении вилдаглиптина в качестве монотерапии.

Постмаркетинговые исследования

Во время проведения постмаркетинговых исследований были выявлены следующие побочные реакции: редко — гепатит (обратим при прекращении терапии); частота неизвестна — крапивница, панкреатит, локализованное шелушение кожи, волдыри.

Лабораторные и инструментальные данные:при применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 раз в сутки или 100 мг/сут (в 1 или 2 приема) в течение 1 года частота повышения активностиАЛТ иАСТ более чем в 3 раза по сравнению сВГН составила 0,3 и 0,9% соответственно (0,3% в группе плацебо). Повышение активностиАЛТ иАСТ, как правило, протекало бессимптомно, не нарастало и не сопровождалось холестазом или желтухой.

При применении метформина в качестве монотерапии

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко — снижение всасывания витамина B12, лактоацидоз.

Со стороныЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита; часто — металлический привкус во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — нарушения биохимических показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — кожные реакции (в частности эритема, зуд, крапивница).

Поскольку уменьшение всасывания витамина B12 и снижение его сывороточной концентрации на фоне применения метформина отмечалось очень редко у пациентов, получавших препарат в течение длительного времени, данное НЯ не имеет клиническое значение. Учитывать возможность уменьшения всасывания витамина B12 следует только у пациентов с мегалобластной анемией.

Отдельные случаи нарушения биохимических показателей функции печени или гепатита, которые наблюдались на фоне применения метформина, разрешались после отмены метформина.

Взаимодействие

Вилдаглиптин + Метформин

При одновременном применении вилдаглиптина (100 мг 1 раз в сутки) и метформина (1000 мг 1 раз в сутки) клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между ними отмечено не было. Ни в ходе клинических исследований, ни в ходе широкого клинического применения препарата Галвус Мет у пациентов, получавших другие сопутствующие препараты и вещества, непредвиденных взаимодействий выявлено не было.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов цитохрома Р450, а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, его взаимодействие с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами Р450, маловероятно. При одновременном применении вилдаглиптин не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами ферментов:CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1 иCYP3A4/5.

Клинически значимое взаимодействие вилдаглиптина с препаратами, наиболее часто используемыми при лечении сахарного диабета типа 2 (глибенкламид, пиоглитазон, метформин) или обладающими узким терапевтическим диапазоном (амлодипин, дигоксин, рамиприл, симвастатин, валсартан, варфарин), не установлено.

Метформин

Фуросемид увеличиваетСmax иAUC метформина, но не влияет на его почечный клиренс. Метформин снижаетСmax иAUC фуросемида и также не влияет на его почечный клиренс.

Нифедипин увеличивает всасывание,Сmax иAUC метформина, кроме того, он увеличивает выведение его с мочой. Метформин практически не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.

Глибенкламид не влияет на фармакокинетические/фармакодинамические параметры метформина. Метформин, в целом, снижаетСmax иAUC глибенкламида, однако величина эффекта сильно варьирует. По этой причине клиническое значение подобного взаимодействия остается неясным.

Органические катионы, например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин и другие, выводящиеся почками путем канальцевой секреции, теоретически могут взаимодействовать с метформином, поскольку они конкурируют за общие системы транспорта почечных канальцев. Так, циметидин увеличивает как концентрацию метформина в плазме/крови, так и егоAUC — на 60 и 40% соответственно. Метформин не влияет на фармакокинетические параметры циметидина. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Галвус Мет вместе с препаратами, влияющими на функцию почек или распределение метформина в организме.

Другие препараты. Некоторые препараты могут вызвать гипергликемию и способствуют снижению эффективности гипогликемических средств. К подобным препаратам относятся тиазиды и другие диуретики,ГКС, фенотиазины, препараты гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, антагонисты кальция и изониазид. При назначении подобных сопутствующих препаратов или, напротив, в случае их отмены рекомендуется тщательно контролировать эффективность метформина (его гипогликемическое действие) и в случае необходимости корректировать дозу препарата. Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы.

Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг 1 раз в сутки) повышает гликемию, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем концентрации глюкозы.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызвать развитие лактоацидоза у пациентов с сахарным диабетом на фоне функциональной почечной недостаточности.

Инъекционные β2-симпатомиметики: повышают гликемию вследствие стимуляции β2-рецепторов. В этом случае необходим контроль гликемии. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиление гипогликемического действия.

Поскольку при применении метформина у пациентов с острой алкогольной интоксикацией повышается риск развития лактоацидоза (в особенности при голодании, истощении или печеночной недостаточности), при лечении препаратом Галвус Мет следует воздерживаться от употребления алкоголя иЛС, содержащих этиловый спирт.

Способ применения и дозы

Внутрь.

Режим дозирования препарата Галвус Мет следует подбирать индивидуально, в зависимости от эффективности и переносимости. При применении препарата Галвус Мет не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг).

Рекомендуемую начальную дозу препарата Галвус Мет следует подбирать, учитывая длительность течения диабета и уровень гликемии, состояние пациента и уже применявшиеся у пациента схемы лечения вилдаглиптином и/или метформином. Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, характерных для метформина, Галвус Мет принимают во время еды.

Начальная доза препарата Галвус Мет при неэффективности монотерапии вилдаглиптином

Лечение можно начать с 1 табл. (50 мг + 500 мг) 2 раза в сутки, а после оценки терапевтического эффекта дозу можно постепенно увеличить.

Начальная доза препарата Галвус Мет при неэффективности монотерапии метформином

В зависимости от дозы уже принимаемого метформина, лечение препаратом Галвус Мет можно начать с 1 табл. (50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг или 50 мг + 1000 мг) 2 раза в сутки.

Начальная доза препарата Галвус Мет у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде отдельных таблеток

В зависимости от доз уже принимаемых вилдаглиптина или метформина, лечение препаратом Галвус Мет следует начинать с таблетки, максимально близкой по дозировке к существующему лечению (50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг или 50 мг + 1000 мг), и титровать по эффекту.

Начальная доза препарата Галвус Мет в качестве стартовой терапии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 при недостаточной эффективности диетотерапии и физических упражнений

В качестве стартовой терапии Галвус Мет следует назначать в начальной дозе 50 мг + 500 мг 1 раз в сутки и после оценки терапевтического эффекта постепенно титровать до 50 мг + 1000 мг 2 раза в сутки.

Комбинированная терапия препаратом Галвус Мет совместно с производными сульфонилмочевины или инсулином

Доза препарата Галвус Мет рассчитывается из дозы вилдаглиптина 50 мг × 2 раза в день (100 мг в день) и метформина в дозе, равной принимаемой ранее в виде монопрепарата.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Применение препарата противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью или с нарушениями функции почек, при концентрации креатинина сыворотки ≥1,5 мг% (>135 мкмоль/л) — для мужчин и ≥1,4 мг% (>110 мкмоль/л) — для женщин.

Пациенты ≥65 лет. Метформин выводится почками. Поскольку у пациентов старше 65 лет часто отмечается снижение функции почек, данной категории пациентов препарат Галвус Мет назначают в минимальной дозе, обеспечивающей нормализацию концентрации глюкозы, только после определения клиренса креатинина для подтверждения нормальной функции почек. При применении препарата у пациентов старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Пациенты ≤18 лет. Поскольку безопасность и эффективность препарата Галвус Мет у детей и подростков младше 18 лет не изучена, применение препарата противопоказано у данной категории пациентов.

Передозировка

Вилдаглиптин

Симптомы: хорошо переносится при назначении в дозе до 200 мг/сут. При применении препарата в дозе 400 мг/сут могут наблюдаться боли в мышцах, редко — легкие и транзиторные парестезии, лихорадка, отеки и транзиторное повышение концентрации липазы (вышеВГН в 2 раза). При увеличении дозы вилдаглиптина до 600 мг/сут возможно развитие отеков конечностей, сопровождающихся парестезиями, и повышением концентрацииКФК,АСТ, С-реактивного белка и миоглобина. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей исчезают после прекращения применения препарата.

Лечение: выведение препарата из организма с помощью диализа маловероятно. Однако основной гидролизный метаболит вилдаглиптина (LAY151) может быть удален из организма путем гемодиализа.

Метформин

Симптомы: отмечено несколько случаев передозировки метформина,в т.ч. в результате приема внутрь препарата в количестве более 50 г. При передозировке метформина примерно в 10% случаев наблюдалась гипогликемия (однако ее связь с приемом препарата не установлена). В 32% случаев отмечался лактоацидоз. Ранними симптомами лактоацидоза являются тошнота, рвота, диарея, снижение температуры тела, боли в животе, боли в мышцах, в дальнейшем может отмечаться учащение дыхания, головокружение, нарушение сознания и развитие комы.

Лечение: симптоматическое, основываясь на состоянии больного и клинических проявлениях. Выводится из крови с помощью гемодиализа (с клиренсом до 170 мл/мин) без развития гемодинамических нарушений. Таким образом, гемодиализ может применяться для выведения метформина из крови при передозировке препарата.

Особые указания

У пациентов, получающих инсулин, препарат Галвус Мет не может заменить инсулин.

Вилдаглиптин

Нарушения функции печени. Поскольку при применении вилдаглиптина повышение активности аминотрансфераз (как правило, без клинических проявлений) отмечалось несколько чаще, чем в контрольной группе, перед назначением препарата Галвус Мет, а также регулярно в ходе лечения препаратом рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. Если у пациента выявлена повышенная активность аминотрансфераз, этот результат следует подтвердить повторным исследованием, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до тех пор, пока они не нормализуются. Если превышение активностиАСТ илиАЛТ в 3 или более раз вышеВГН подтверждено повторным исследованием, препарат рекомендуется отменить.

Метформин

Лактоацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, возникающее при накоплении метформина в организме. Лактоацидоз на фоне применения метформина отмечался в основном у пациентов с сахарным диабетом с почечной недостаточностью высокой степени тяжести. Риск развития лактоацидоза повышается у пациентов с сахарным диабетом, плохо поддающихся лечению, при кетоацидозе, длительном голодании, длительном злоупотреблении алкоголем, печеночной недостаточности и заболеваниях, вызывающих гипоксию.

При развитии лактоацидоза отмечается одышка, боль в животе и гипотермия, за которой следует кома. Диагностическую ценность имеют следующие лабораторные показатели: снижение рН крови, сывороточная концентрация лактата выше 5 нмоль/л, а также увеличенный анионный интервал и повышенное соотношение лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз лекарственный препарат следует отменить, а пациента немедленно госпитализировать.

Контроль функции почек. Поскольку метформин в значительной степени выводится почками, риск его накопления и развития лактоацидоза тем выше, чем в большей степени нарушена функция почек. При применении препарата Галвус Мет следует регулярно проводить оценку почечной функции, особенно при следующих состояниях, способствующих ее нарушению: начальная фаза лечения гипотензивными препаратами, гипогликемическими средствами илиНПВС. Как правило, функцию почек следует оценивать перед началом лечения препаратом Галвус Мет, а затем — не менее 1 раза в год для пациентов с нормальной функцией почек и не менее 2–4 раз в год для пациентов с креатинином сыворотки вышеВГН. У пациентов с высоким риском нарушения почечной функции, ее следует контролировать более 2–4 раз в год. При появлении признаков ухудшения функции почек препарат Галвус Мет следует отменить.

Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств для внутрисосудистого введения. При проведении рентгенологических исследований, требующих внутрисосудистого введения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств, препарат Галвус Мет следует временно отменить (за 48 ч до, а также в течение 48 ч после проведения исследования), поскольку внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может приводить к резкому ухудшению функции почек и увеличивать риск развития лактоацидоза. Возобновить прием препарата Галвус Мет можно только после проведения повторной оценки функции почек.

Гипоксия. При острой сердечно-сосудистой недостаточности (шок), острой сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда и других состояниях, для которых характерна гипоксия, возможно развитие лактоацидоза и преренальной острой почечной недостаточности. При возникновении вышеуказанных состояний препарат следует немедленно отменить.

Хирургические вмешательства. На время хирургических вмешательств (за исключением малых операций, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости) препарат Галвус Мет следует отменить. Возобновить прием препарата можно после того, как пациент начнет самостоятельно принимать пищу и будет показано, что функция почек у него не нарушена.

Употребление алкоголя. Установлено, что алкоголь усиливает эффект метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует предупреждать о недопустимости злоупотребления алкоголем на фоне применения препарата Галвус Мет.

Содержание витамина В12. Установлено, что метформин примерно в 7% случаев вызывает бессимптомное снижение сывороточной концентрации витамина B12. Подобное снижение в очень редких случаях приводит к развитию анемии. Поэтому после отмены метформина и/или заместительной терапии витамином B12 сывороточная концентрация витамина B12 быстро нормализуется. Пациентам, получающим препарат Галвус Мет, рекомендуется не реже 1 раза в год проводить общий анализ крови и в случае выявления каких-либо нарушений определять их причину и принимать соответствующие меры. По-видимому, у некоторых пациентов (например у пациентов с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина B12 или кальция) имеется предрасположенность к снижению сывороточной концентрации витамина B12. В подобных случаях можно рекомендовать определять сывороточную концентрацию витамина B12 не реже 1 раза в 2–3 года.

Ухудшение состояния пациентов с сахарным диабетом типа 2, ранее отвечавших на терапию. Если у пациента с сахарным диабетом типа 2, ранее отвечавшего на терапию, появились признаки ухудшения состояния (изменение лабораторных показателей или клинические проявления), причем симптоматика выражена нечетко, следует незамедлительно провести анализы для выявления кетоацидоза и/или лактоацидоза. Если ацидоз в той или иной форме подтвержден, следует немедленно отменить препарат и принять надлежащие меры.

Гипогликемия. Обычно у пациентов, получающих только препарат Галвус Мет, гипогликемия не отмечается, однако она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи) либо на фоне употребления алкоголя. Гипогликемия наиболее вероятна у пожилых, ослабленных или истощенных пациентов, а также на фоне гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пожилых пациентов и лиц, получающих β-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

Снижение эффективности гипогликемических средств. При стрессе (в т.ч. лихорадка, травма, инфекции, хирургическое вмешательство), возникшем у пациента, получающего гипогликемические средства по стабильной схеме, возможно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном случае может возникнуть необходимость отменить препарат Галвус Мет и назначить инсулин. Возобновить лечение препаратом Галвус Мет можно после окончания острого периода.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Влияние препарата Галвус Мет на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось. При развитии головокружения на фоне применения препарата следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг + 500 мг. В блистере, 6 или 10 шт. 1, 3, 5, 6, 12, 18 или 36 блистеров в картонной пачке.

Производитель

1. Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария.

2. Новартис Фарма Продакшнз ГмбХ. Офлингерштрассе, 44, 79664, Вер, Германия.

Владелец регистрационного удостоверения: Новартис Фарма АГ. Лихтштрассе 35, 4056, Базель, Швейцария.

Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу: 125315, Москва, Ленинградский пр-т, 72, корп. 3.

Тел.: (495) 967-12-70; факс: (495) 967-12-68.

Условия отпуска из аптек

• По рецепту.

Условия хранения препарата Галвус Мет

• В сухом месте, при температуре не выше 30 °C.
• Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Галвус Мет

• 18 мес.
• Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.