Фебуксостат-СЗ таблетки покрытые плёночной оболочкой 80мг №60

Регистрационный номер

ЛП-006878

Торговое наименование

Фебуксостат-СЗ

Международное непатентованное наименование

Фебуксостат

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 ;таблетка содержит:

дозировка 80 ;мг

действующее вещество: ;фебуксостат — 80 ;мг;

вспомогательные вещества: ;целлюлоза микрокристаллическая ;102 — 271,0 ;мг, лактозы моногидрат (сахар молочный) — 100,0 ;мг; гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (гипролоза) — 14,0 ;мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) — 25,0 ;мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 5,0 ;мг, магния стеарат — 5,0 ;мг;

состав оболочки: ;гипромеллоза — 7,52 ;мг, полисорбат-80 (твин-80) — 2,10 ;мг, тальк — 2,10 ;мг, титана диоксид ;E171 ;— 1,58 ;мг, алюминиевый лак на основе красителя хинолиновый жёлтый ;E104 ;— 0,70 ;мг.

дозировка 120 ; мг

действующее вещество: ;фебуксостат — 120 ;мг;

вспомогательные вещества: ;целлюлоза микрокристаллическая ;102 — 406,5 ;мг, лактозы моногидрат (сахар молочный) — 150,0 ;мг; гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (гипролоза) — 21,0 ;мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) — 37,5 ;мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 7,5 ;мг, магния стеарат — 7,5 ;мг;

состав оболочки: ;гипромеллоза — 11,28 мг, полисорбат-80 (твин-80) — 3,15 ;мг, тальк — 3,15 ;мг, титана диоксид ;E171 ;— 2,37 ;мг, алюминиевый лак на основе красителя хинолиновый жёлтый ;E104 ;— 1,05 ;мг.

Описание

Таблетки продолговатые, покрытые плёночной оболочкой жёлтого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоподагрическое средство - ксантиноксидазы ингибитор

Код АТХ

M04AA03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин-ксантин-мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования ;in ;vitro ;составляет менее 1 ;нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Фармакокинетика

Кажущийся средний период полувыведения фебуксостата (T½) составляет около 5–8 ;ч. При многократном приёме внутрь в дозах 10 ;мг–240 ;мг каждые 24 ;ч кумуляции не наблюдалось. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и фармакодинамики с участием здоровых добровольцев репрезентативными в отношении пациентов с подагрой.

Всасывание

После приёма внутрь фебуксостат быстро (Tmax ;— 1,0–1,5 ;ч) и хорошо (не менее 84 ;% от принятой дозы) всасывается. После однократного или многократного приёма внутрь фебуксостата в дозе 80 ;мг или 120 ;мг один раз в сутки максимальная концентрация фебуксостата в плазме крови (Cmax) составляет примерно 2,8–3,2 ; мкг/мл и 5,0–5,3 ;мкг/мл, соответственно.

Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.

При многократном приёме внутрь фебуксостата в дозах 80 ;мг один раз в сутки или однократном приёме в дозе 120 ;мг одновременно с приёмом жирной пищи, Cmax ;фебуксостата снижалась, соответственно на ;49 ;% и ;38 ;%, a AUC — на ;18 ;% и ;16 ;%. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в плазме крови (при многократном приёме фебуксостата в дозе 80 ;мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приёма пищи.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

У здоровых добровольцев при однократном или многократном приёме внутрь фебуксостата Cmax ;и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от ;10 ;мг до ;120 ;мг, а в диапазоне доз от ;120 ;мг до ;300 ;мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.

Распределение

Кажущийся объём распределения в равновесном состоянии варьирует от ;29 ;л до ;75 ;л после приёма внутрь 10–300 ;мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99,2 ;%, и не изменяется при увеличении дозы с ;80 ;мг до ;120 ;мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от ;82 ;% до ;91 ;%.

Метаболизм

Фебуксостат метаболизируется путём конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов P450 (CYP). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях ;in ;vitro ;на микросомах печени человека показано, что окислённые метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ ;1А1, УГТ ;1А8 и УГТ ;1А9.

Выделение

Фебуксостат выводится из организма через кишечник и почки.

После приёма внутрь 80 ;мг фебуксостата, меченого радиоизопотом ;14C в дозе 80 ;мг, приблизительно 49 ;% выделяется почками: в неизменённом виде — около 3 ; %, в виде ацилглюкуронида — 30 ;%, в виде окислённых метаболитов и их конъюгатов — 13 ;%, в виде других метаболитов — 3 ;%.

Приблизительно 45 ;% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизменённого фебуксостата — 12 ;%, ацилглюкуронида — 1 ;%, окислённых метаболитов и их конъюгатов — 25 ;%, других метаболитов — 7 ;%.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

При многократном приёме внутрь фебуксостата в дозе 80 ;мг у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой, средней или тяжёлой степени тяжести, Cmax ;по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек не изменялась. Среднее общее значение AUC фебуксостата повышалось приблизительно в ;1,8 ;раз — от ;7,5 ;мкг ;× ;ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до ;13,2 ;мкг ;× ;ч/мл у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Значения Cmax ;и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в ;2 и ;4 ;раза, соответственно.

Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью

При многократном приёме внутрь фебуксостата в дозе 80 ;мг не отмечалось существенных изменений показателей Cmax ;и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой (класс ;A по шкале Чайлд-Пью: 5-6 балов) и средней (класс ;B по шкале Чайлд-Пью: 7–9 баллов) степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами.

Исследований фармакокинетики фебуксостата у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс ;C по шкале Чайлд-Пью: 10–15 баллов) не проводилось.

Пожилой возраст

При многократном приёме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол

При многократном приёме фебуксостата внутрь Cmax ;и AUC фебуксостата у женщин были, соответственно, на ;24 ;% и ;12 ;% выше, чем у мужчин. Однако показатели Cmax ;и AUC, скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Показания

• Лечение хронической гиперурикемии при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в том числе, в анамнезе).
• Профилактика и лечение гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической химиотерапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого ;(только для дозировки 120 ;мг).

Препарат Фебуксостат-СЗ предназначен для применения у взрослых.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к фебуксостату и/или любому из вспомогательных веществ;
• печёночная недостаточность тяжёлой степени тяжести класс ;C по шкале Чайлд-Пью (10–15 баллов);
• почечная недостаточность тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина <30 ;мл/мин;
• детский возраст до ;18 ;лет;
• беременность и период грудного вскармливания;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

С осторожностью

• Печёночная недостаточность средней степени тяжести класс ;B по шкале Чайлд-Пью (7–9 баллов);
• серьёзные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе;
• ишемическая болезнь сердца;
• застойная сердечная недостаточность;
• заболевания щитовидной железы;
• одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (может повысить концентрацию данных веществ в плазме крови и вызвать острый токсический эффект);
• состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен);
• синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

В связи с недостаточностью данных, потенциальный риск фебуксостата для человека не известен, поэтому применение фебуксостата во время беременности противопоказано. Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятного воздействия на течение беременности и состояние плода/новорождённого отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов.

В исследованиях репродуктивной функции у животных при применении фебуксостата в дозах до 48 ;мг/кг/сут не было получено дозозависимых нежелательных эффектов в отношении фертильности. Влияние фебуксостата на фертильность у человека неизвестно.

Нет данных о том, проникает ли фебуксостат в грудное молоко. В исследованиях на животных отмечено, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитие вскармливаемых детёнышей. Таким образом, нельзя исключить риска для грудных детей. В связи с этим применение фебуксостата противопоказано в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Внутрь. Препарат Фебуксостат-СЗ принимают один раз в сутки, независимо от приёма пищи.

Подагра

Рекомендованная начальная доза составляет 80 ;мг фебуксостата один раз в сутки независимо от приёма пищи. В случае, если концентрация мочевой кислоты в плазме крови превышает 6 ;мг/дл (357 ;мкмоль/л) через 2–4 недели, доза препарата может быть увеличена до ;120 ;мг 1 ;раз в сутки.

Снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови на фоне применения препарата Фебуксостат-СЗ происходит достаточно быстро, в связи с чем контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через две недели от начала приёма препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в плазме крови менее 6 ;мг/дл (357 ;мкмоль/л).

Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 ;месяцев.

Синдром распада опухоли

Рекомендованная доза составляет 120 ;мг фебуксостата один раз в сутки независимо от приёма пищи. Препарат Фебуксостат-СЗ следует начинать принимать за два дня до начала цитостатической химиотерапии.

Длительность применения препарата Фебуксостат-СЗ должна составлять не менее 7 ;дней. Однако продолжительность терапии может быть увеличена до ;9 ;дней в зависимости от длительности курса химиотерапии и клинической оценки.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс ;C по шкале Чайлд-Пью (10–15 баллов)) не проводились, в связи с чем применение препарата у таких пациентов противопоказано.

Подагра

У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (класс ;A по шкале Чайлд-Пью (5–6 баллов)) рекомендованная доза препарата составляет 80 ;мг 1 ;раз в сутки. Опыт применения препарата при печёночной недостаточности средней степени тяжести ограничен.

Синдром распада опухоли

Пациентам, принимавших участие в исследовании FLORENCE коррекции дозы фебуксостата в зависимости от функции печени не требовалось (в исследование не включались пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина <30 ;мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациентов противопоказано.

Побочное действие

Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) у пациентов с подагрой при применении фебуксостата по результатам клинических исследований (4072 ;пациентов, принимавших фебуксостат в дозе от ;10 ;мг до ; 300 ;мг) и по данным пострегистрационного применения являлись: приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, тошнота, головная боль, кожная сыпь и отёки. В большинстве случаев указанные HP характеризовались лёгкой или средней степенью тяжести.

В период пострегистрационного применения были зарегистрированы редкие случаи развития HP гиперчувствительности на фебуксостат, сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами.

Возможные HP приведены ниже в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1 ;000, < 1/100), редко (≥1/10 ;000, < 1/1 ;000), очень редко (<1/10 ;000), частота неизвестна.

Частота HP основана на данных клинических исследований и пострегистрационного опыта применения у пациентов с подагрой.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: ;панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: ;анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительности к препарату*.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: ;головная боль;

Нечасто: ;головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипостезия, гипосмия (ослабление обоняния).

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто: ;повышение концентрации тиреотропного гормона в плазме крови.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: ;приступы подагры;

Нечасто: ;сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела;

Редко: ;снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Нарушения со стороны психики

Нечасто: ;снижение либидо, бессонница;

Редко: ;нервозность.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: нечёткость зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: ;шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: ;фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. ;раздел «Синдром распада опухоли»), синусовая тахикардия (см. ;раздел «Синдром распада опухоли»).

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: ;повышение артериального давления, «приливы» крови к лицу, ощущение жара, геморрагии (см. раздел «Синдром распада опухоли»).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: ;диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: ;диарея**, тошнота;

Нечасто: ;боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащённый стул, метеоризм, дискомфорт в животе;

Редко: ;панкреатит, язвенный стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушение функции печени**;

Нечасто: ;холелитиаз;

Редко: ;гепатит, желтуха*, поражение печени*.

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожных тканей

Часто: ;сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой);

Нечасто: ;дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулёзная сыпь, папулёзная сыпь;

Редко: ;токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса- Джонсона*, ангионевротический отёк*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами* (см. раздел «Особые указания»), тяжёлые формы генерализованной сыпи*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: ;артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит;

Редко: ;рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность мышц.

Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей

Нечасто: ;почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия;

Редко: ;тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: ;эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: ;отёки;

Нечасто: ;повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки.

Редко: ;жажда.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Нечасто: ;повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови.

Редко: ;повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение концентрации креатинфосфокиназы в плазме крови*.

* Побочные эффекты, наблюдавшиеся в период пострегистрационного применения.

** Возникающая во время лечения неинфекционная диарея и изменения показателей функциональных проб печени ;в комбинированных исследованиях 3 ;фазы, ;чаще встречались при одновременном применении с колхицином.

Описание отдельных HP

Редкие серьёзные реакции гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактическую реакцию/шок имели место при пострегистрационном применении фебуксостата.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а также раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулёзными высыпаниями; генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отёк лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Приступы подагры ;обычно наблюдаются вскоре после начала применения препарата Фебуксостат-СЗ и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры.

Синдром распада опухоли

В исследовании FLORENCE, сравнивавшем эффекты фебуксостата и аллопуринола (346 ; пациентов, получавших химиотерапию по поводу гемобластозов и имеющих риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого), HP были отмечены у ;22 ;пациентов (6,4 ;%), а именно, у ;11 ;пациентов (6,4 ;%) в каждой группе лечения. В большинстве случаев нежелательные реакции характеризовались лёгкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трёх нежелательных реакций, указанных ниже, исследование FLORENCE не выявило каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: ;блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: ;геморрагии.

Передозировка

При передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Меркаптопурин/азатиоприн

С учётом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение не рекомендуется.

Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и лекарственных средств, метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы (за исключением теофиллина) у человека не проводилось.

Моделирующий и симуляционный анализ данных, полученных в доклинических исследованиях на крысах показал, что при одновременном применении фебуксостата, доза меркаптоптурина/азатиоприна должна быть снижена до ;20 ; % от ранее назначенной дозы или ниже.

Цитостатики

Исследований лекарственного взаимодействия фебуксостата и других цитотоксических химиотерапевтических препаратов не проводилось. Нет данных о безопасности фебуксостата при проведении химиотерапии другими цитотоксическими лекарственными препаратами.

В исследовании по профилактике и лечению синдрома распада опухоли пациентам, получающим несколько различных схем химиотерапии, включая моноклональные антитела, фебуксостат назначался в дозе 120 ;мг в сутки.

Однако лекарственные взаимодействия (drug- drug interactions) и особенности действия фебуксостата на фоне заболевания (drug- drug interactions), в этом исследовании не изучались. В связи с этим нельзя исключить возможность взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами цитотоксическими химиопрепаратами при одновременном применении.

Росиглитазон/субстраты изофермента CYP2C8

По данным ;in ;vitro ;фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. В исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, при одновременном применении внутрь 120 ;мг фебуксостата 1 ;раз в сутки и разовой дозы 4 ; мг росиглитазона воздействия на фармакокинетические показатели росиглитазона и его метаболита N-дисметил росиглитазона не выявлено, что указывает на отсутствие у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP2C8 ;in ;vivo. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется. Таким образом, при одновременном приёме фебуксостата и росиглитазона или других субстратов CYP2C8 не ожидается, что возникнет необходимость корректировать дозу для этих препаратов.

Теофиллин

У здоровых добровольцев было проведено исследование лекарственного взаимодействия фебуксостата, чтобы оценить, может ли ингибирование ксантиоксидазы приводить к увеличению концентрации теофиллина в плазме крови, как было отмечено при применении других ингибиторов ксантиоксидазы. Результаты исследования продемонстрировали, что одновременного применения фебуксостата в дозе 80 ;мг 1 ;раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 ;мг изменений фармакокинетических показателей или профиля безопасности теофиллина не наблюдалось. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 ;мг и теофиллина особых мер предосторожности не требуется. Изучения одновременного применения фебуксостата в дозе 120 ;мг и теофиллина не проводилось.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридинглюкуронилтрансфераз (УГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например, нестероидные противововоспалительные препарата (НПВП) и пробеницид, теоретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 ;мг 2 ;раза в сутки наблюдалось увеличение показателей Cmax ;фебуксостата на ;28 ;%, AUC — на ;41 ;% и ;T½ ;— на ;26 ;%. В клинических исследованиях одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения нежелательных эффектов. Фебуксостат может применяться одновременно с напроксеном без коррекции доз фебуксостата или напроксена.

Индукторы глюкуронизации

Сильные индукторы УГТ ферментов могут приводить к усилению метаболизма и снижение эффективности фебуксостата. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недели после начала терапии индукторами УГТ. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение концентрации фебуксостата в плазме крови.

Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы фебуксостата или данных лекарственных средств.

Коррекции дозы фебуксостата не требуется при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Коррекции дозы варфарина не требуется при одновременном применении с фебуксостатом. Одновременное применение фебуксостата (80 ;мг или 120 ;мг 1 ;раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику варфарина у здоровых добровольцев, а также на значение МНО (международное нормализованное отношение) и активность фактора ;VII.

Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6

По данным, полученным ;in ;vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 ;мг 1 ;раз в сутки отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP2D6) на ;22 ;%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP2D6 ;in ;vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется.

Антациды

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на ;1 ; час) и уменьшение Cmax ;на ;32 ;%, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.

Особые указания

Сердечно-сосудистые заболевания

Применение фебуксостата не рекомендуется у пациентов с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью.

В исследованиях APEX и FACT (в отличие от исследования CONFIRMS) в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола отмечалось увеличение количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, определённых в соответствии с системой, разработанной группой по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ) и включающих в себя смерть от сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт без летального исхода) — 1,3 по сравнению с ;0,3 ;случаев на ;100 ;пациенто-лет. Согласно объединённым данным клинических исследованиях 3 ;фазы (исследования APEX, FACT и CONFIRMS) частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы составила ;0,7 в сравнении с частотой 0,6 ;случаев на 100 ; пациепто-лет.

В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно­ сосудистых нарушений ГСААТ составила ;1,2 и ;0,6 ;случаев на ;100 ;пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и приёмом фебуксостата не была установлена. В качестве факторов риска развития указанных событий у пациентов было установлено наличие в анамнезе следующих состояний: атеросклероз и/или инфаркт миокарда, или застойная сердечная недостаточность.

Острый приступ подагры (обострение подагры)

Применение препарата Фебуксостат-СЗ следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Начало применения препарата Фебуксостат-СЗ может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счёт высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в плазме крови. Для профилактики приступов подагры при отсутствии противопоказаний рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 ;месяцев.

При развитии приступа на фоне применения препарата Фебуксостат-СЗ терапию препаратом следует продолжить и одновременно проводить соответствующее лечение острого приступа подагры. При длительном применении препарата Фебуксостат-СЗ частота возникновения и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леша-Нихана) в редких случаях возможно значительное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что может сопровождаться их отложением в мочевых путях. При применении фебуксостата в рамках базового клинического исследования при синдроме распада опухоли данного феномена не наблюдалось. В связи с ограниченными данными, применение препарата Фебуксостат-СЗ у пациентов с синдромом Леша-Нихана не рекомендуется.

Меркаптопурин/азатиоприн

Применение препарата Фебуксостат-СЗ у пациентов получающих меркаптопурин/азатиоприн не рекомендуется, так как ингибитор ксантиоксидазы фебуксостат может увеличить концентрацию меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к тяжёлым токсическим эффектам. Изучения межлекарственного взаимодействия у человека не проводилось (см. ;раздел ;«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В случае необходимости одновременного применения дозу меркаптопурина/азатиоприна рекомендуется уменьшить.

Моделирующий и симуляционный анализ данных, полученных в доклинических исследованиях на крысах свидетельствует, что при одновременном применении фебуксостата, доза меркаптопурина/азатиоприна должна быть снижена до ;20 ;% от ранее назначенной дозы или ниже, чтобы снизить риск развития нежелательных гематологических эффектов.

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача, и доза меркаптопурина/азатиоприна должна быть последовательно скорректирована в соответствии с терапевтическим эффектом и признаками возможных токсических эффектов.

Теофиллин

При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 ;мг 1 ;раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг не отмечалось изменений фармакокинетических показателей (см. ;раздел ;«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). ;Таким образом, фебуксостат в дозе 80 ;мг может применяться одновременно с теофиллином без риска увеличения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных по одновременному применению фебуксостата в дозе 120 ;мг и теофиллина нет.

Пациенты, перенёсшие трансплантацию органов

Применение препарата Фебуксостат-СЗ у пациентов, перенёсших трансплантацию органов, не рекомендуется в связи с отсутствием опыта применения.

Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности

В период пострегистрационного применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжёлых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая угрожающие жизни: синдром Стивенса- Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.

В большинстве случаев данные реакции развивались в течение первого месяца применения препарата Фебуксостат-СЗ. У части пациентов в анамнезе имелась почечная недостаточность и/или реакции гиперчувствительности к аллопуринолу в анамнезе.

В отдельных случаях тяжёлые реакции гиперчувствительности, в том числе, синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), сопровождались лихорадкой, изменением показателей крови, нарушением функции печени или почек.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.

В случае возникновения тяжёлых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение препарата Фебуксостат-СЗ (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Если у пациента возникла аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности (включая синдром Стивенса-Джонсона), острая анафилактическая реакция/шок, он больше никогда не должен возобновлять приём фебуксостата.

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития синдрома распада опухоли

У пациентов, получающих химиотерапию по поводу гемобластозов при наличии среднего и высокого риска синдрома распада опухоли, принимающих препарат Фебуксостат-СЗ, должен проводиться контроль сердечной деятельности при наличии соответствующих показаний.

Нарушения со стороны печени

Согласно объединённым данным клинических исследований 3 ;фазы, при применении фебуксостата у ;5 ;% пациентов отмечались нарушения функции печени лёгкой степени тяжести.

Перед назначением препарата Фебуксостат-СЗ рекомендуется провести оценку функционального состояния печени, и в дальнейшем, делать это периодически, при наличии клинических проявлений.

Нарушения со стороны щитовидной железы

В расширенных долгосрочных открытых исследованиях при длительном применении фебуксостата у ;5,5 ;% пациентов отмечаюсь повышение концентрации тиреотропного гормона (>5,5 ;мкМЕ/мл), в связи с чем пациентам с нарушением функции щитовидной железы препарат Фебуксостат-СЗ следует применять с осторожностью.

Лактоза

Препарат Фебуксостат-СЗ содержит лактозу, поэтому его применение у пациентов ;с дефицитом лактазы, ;редкими наследственными заболеваниями ;непереносимостью лактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы ;противопоказано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Сообщалось о появлении сонливости, головокружения, парестезии и нечёткости зрения при применении фебуксостата. Поэтому пациентам во время применения фебуксостата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, пока пациенты не будут достаточно уверены, что фебуксостат не оказывает нежелательного влияния на эти виды деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 80 ;мг и 120 ;мг.

По ;10 ;таблеток в упаковки ячейковые контурные.

По ;20 ;таблеток в банки полимерные типа БП из полиэтилена низкого давления с крышками из полиэтилена высокого давления или во флаконы полимерные из полиэтилена низкого давления с крышками из полиэтилена высокого давления.

Каждую банку, флакон, 1, 2, 3 ;упаковки ячейковые контурные вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Хранение

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 ;°C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 ;года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.