Альфа Нормикс Форте таблетки покрытые плёночной оболочкой 550мг №14

Регистрационный номер

ЛП-007751

Торговое наименование

Альфа Нормикс^® ;Форте

Международное непатентованное наименование

Рифаксимин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: ;рифаксимин ;550 ;мг.

Вспомогательные вещества: ;целлюлоза микрокристаллическая, тип 102 316,25 ;мг, глицерил дистеарат 49,50 ;мг, карбоксиметилкрахмал натрия 41,25 ;мг, ;кремния диоксид коллоидный ;2,75 ;мг, ;тальк ;2,75 ;мг; ;плёночная оболочка ;(опадрай OY-S-34907 розовый): ;гипромеллоза ;25,05 ;мг, титана диоксид (E171) 7,29 ;мг, ;пропиленгликоль ;2,43 ;мг, ;динатрия эдетат ;0,10 ;мг, железа оксид красный (E172) 0,73 ;мг.

Описание

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета, с гравировкой RX на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик-рифамицин

Код АТХ

A07AA11

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Рифаксимин ;— антибиотик из класса рифамицинов. Как и другие представители этой группы, он необратимо связывает бета-субъединицы фермента бактерий ДНК-зависимой РНК-полимеразы, в результате чего подавляет синтез РНК и белков бактерий.

Рифаксимин ;обладает широким спектром противомикробной активности, который включает большинство грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий, включая виды, продуцирующие аммиак. ;Рифаксимин ;может подавлять деление бактерий, дезаминирующих мочевину, тем самым сокращая продукцию аммиака и других соединений, которые играют важную роль в патогенезе печёночной энцефалопатии.

Механизм резистентности

Развитие резистентности к ;рифаксимину ;обусловлено обратимым повреждением гена ;rpoB, ;который кодирует бактериальную РНК-по лимеразу.

По данным клинических исследований, трёхдневный курс терапии ;рифаксимином ;у пациентов с диареей путешественника не сопровождался появлением резистентных грамположительных (энтерококков) и грамотрицательных (кишечная палочка) бактерий. При повторном применении ;рифаксимина ;в высоких дозах у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника резистентные к ;рифаксимину ;штаммы появлялись, однако, они не колонизировали желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и не вытесняли рифаксимин-чувствительные штаммы. При прекращении терапии резистентные штаммы быстро исчезали.

Экспериментальные и клинические данные позволяют предполагать, что применение ;рифаксимина ;у пациентов с диареей путешественника и скрытой инфекцией ;Mycobacterium tuberculosis ;и ;Neisseria meningitidis ;не будет сопровождаться отбором рифампицин- резистентных штаммов.

Чувствительность

Рифаксимин ;— это антибиотик с низкой всасываемостью из ЖКТ. ;In vitro ;тесты не могут использоваться, чтобы достоверно определить чувствительность или резистентность бактерий к ;рифаксимину. В настоящее время клинических данных недостаточно, чтобы установить предельные значения для оценки тестов на чувствительность к ;рифаксимину.

Изучалась ;in vitro ;чувствительность к ;рифаксимину ;нескольких видов бактерий, включая аммиак-продуцирующие бактерии, такие как ;Escherichia coli spp, Clostridium spp, Enterobacteriaceae, Bacteroides spp. ;Поскольку ;рифаксимин ;в полиморфной форме альфа обладает низкой всасываемостью из ЖКТ и действует местно в просвете кишечника, то он может быть клинически неэффективен в отношении инвазивных бактерий, даже если эти бактерии чувствительны к нему ;in vitro.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность ;рифаксимина ;при приёме в дозе 550 ;мг два раза в день изучалась у взрослых пациентов в стадии ремиссии печёночной энцефалопатии (ПЭ) в базовом, 6-месячном, рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании RFHE3001. Из ;299 рандомизированных пациентов 140 ;пациентов получали ;рифаксимин ;и ;159 пациентов-плацебо в течение 6 ;месяцев. Более 90 ;% пациентов в обеих группах принимали лактулозу в качестве сопутствующей терапии. Пациентов с количеством баллов по шкале MELD (модель для конечной стадии заболевания печени) более ;25 в исследование не включали.

Основным конечным показателем был период времени до появления первого рецидива клинически выраженной ПЭ, после которого пациенты из исследования исключались. У ;31 из ;140 (22 ;%) пациентов из группы ;рифаксимина ;и ;73 из ;159 (46 ;%) пациентов из группы плацебо развился рецидив ПЭ в течение 6 ;месяцев. ;Рифаксимин ;снижал риск рецидива ПЭ на ;58 ;% (p ;< ;0,0001) и риск госпитализации, связанной с рецидивом ПЭ, на ;50 ;% (p ;< ;0,013) по сравнению с плацебо.

Долгосрочное исследование безопасности и переносимости ;рифаксимина ;в дозе 550 мг два раза в день при длительности приёма не менее 24 ;месяцев RFHE3002 проводилось у ;322 пациентов в состоянии ремиссии ПЭ: из них 152 ;пациента (70 из группы ;рифаксимина ;и ;82 из группы плацебо), участвовали в исследовании RFHE3001, остальные 170 ;пациентов были вновь набранные. 88 ;% пациентов принимали лактулозу в качестве сопутствующей терапии.

Исследование OLE RFHE3002 показало, что при приёме ;рифаксимина ;длительностью до ;24 ;месяцев сохраняется его эффективность в отношении профилактики обострения клинически выраженной ПЭ и снижения числа госпитализаций, связанных с рецидивом ПЭ. Анализ времени до первого редидива клинически выраженной ПЭ показал долгосрочное сохранение ремиссии как у новых пациентов, так и у пациентов, продолжающих применение ;рифаксимина.

Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетические исследования у крыс, собак и людей показали, что после приёма внутрь ;рифаксимин ;в полиморфной форме альфа практически не всасывается (менее 1 ;%). После повторного применения в терапевтических дозах у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, у которых повреждена слизистая оболочка кишечника, концентрация ;рифаксимина ;в плазме незначительная (менее 10 ;нг/мл). У пациентов с ПЭ после приёма ;рифаксимина ;в дозе 550 ;мг два раза в день средняя системная экспозиция ;рифаксимина ;в ;12 ;раз превышала таковую у здоровых добровольцев после приёма препарата в тех же дозах. При применении препарата через 30 ;минут после приёма жирной пищи отмечали не имеющее клинической значимости повышение системного всасывания ;рифаксимина.

Распределение

Рифаксимин ;умеренно связывается с белками плазмы. Связь с белками плазмы у здоровых добровольцев составляет 67,5 ;%, а у пациентов с печёночной недостаточностью 62 ;% после приёма ;рифаксимина ;в дозе 550 ;мг.

Биотрансформация

Анализ кала продемонстрировал, что ;рифаксимин ;обнаруживается в виде неизменённой молекулы, что указывает на отсутствие распада или метаболизма во время прохождения через ЖКТ.

В исследовании с использованием радиомеченого ;рифаксимина ;количество ;рифаксимина, обнаруживаемое в моче, составило 0,025 ;% от введённой дозы, при этом <0,01 ;% дозы определялось в виде 25-дезацетилрифаксимина, единственного метаболита ;рифаксимина, идентифицированного у человека.

Выведение

Исследование с использованием радиомеченого ;рифаксимина ;показало, что ;¹⁴C-рифаксимин практически полностью выводится с калом (96,9 ;% введённой дозы). Выведение с мочой ;¹⁴C-рифаксимина в моче не превышало 0,4 ;% от введённой дозы.

Линейность/нелинейность

Скорость и степень системной экспозиции ;рифаксимина ;у человека характеризуется нелинейной (дозозависимой) кинетикой, что согласуется с всасыванием ;рифаксимина, возможно ограниченным скоростью растворения.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Клинических данных о применении ;рифаксимина ;у пациентов с почечной недостаточностью нет.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Системная экспозиция у пациентов с печёночной недостаточностью превышает таковую у здоровых добровольцев. Системная экспозиция у пациентов с лёгкой (класс ;A по классификации Чайлд-Пью), средней (класс ;B по классификации Чайлд-Пью) и тяжёлой печёночной недостаточностью (класс ;C по классификации Чайлд-Пью) была выше в ;10, 13 и ;20 раз соответственно, чем у здоровых добровольцев. Повышение системной экспозиции у этих пациентов следует рассматривать в свете локального действия ;рифаксимина ;в кишечнике и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности ;рифаксимина ;у пациентов с циррозом печени. В связи с этим коррекция дозы не рекомендована, поскольку ;рифаксимин ;оказывает локальное действие.

Применение у детей

Фармакокинетика ;рифаксимина ;у детей любого возраста не изучена. Применение ;рифаксимина ;для сокращения рецидива ПЭ и лечения острой ПЭ изучено в популяции пациентов старше 18 ;лет.

Показания

Сокращение числа обострений клинически выраженной печёночной энцефалопатии у пациентов в возрасте 18 ;лет и старше.

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к ;рифаксимину, другим рифамицинам или к любому из компонентов, входящих в состав препарата
• Кишечная непроходимость
• Детский возраст до ;18 ;лет (эффективность и безопасность не установлены)

С осторожностью

Почечная недостаточность; печёночная недостаточность тяжёлой степени (класс ;C по классификации Чайлд-Пью); оценка MELD (модель для конечной стадии заболевания печени) >25; одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин; одновременное применение с ;варфарином.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении ;рифаксимина ;у беременных женщин отсутствуют или являются ограниченными. Доклинические данные не обнаружили особой опасности для человека на основании традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала. Исследования на животных показали преходящее влияние препарата на оссификацию и строение скелета у плода. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

В исследовании эмбриофетального развития у крыс в дозе 300 ;мг/кг/день (в ;2,7 ;раз выше предложенной клинической дозы для лечения ПЭ с коррекцией по площади поверхности тела) наблюдалась небольшая временная задержка оссификации, которая не повлияла на нормальное развитие потомства. У кроликов после перорального введения ;рифаксимина ;во время беременности наблюдалось повышение частоты скелетных вариаций (в дозах аналогичных предложенным клиническим дозам для лечения печёночной энцефалопатии). Клиническая значимость данных наблюдений неизвестна.

Применение ;рифаксимина ;при беременности не рекомендуется.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли ;рифаксимин ;и его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риска для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Для решения вопроса о продолжении приёма ;рифаксимина ;в период грудного вскармливания необходимо оценить соотношение риска для ребёнка и пользы для матери.

Фертильность

Исследования на животных не показали наличия прямого или непрямого негативного влияния на мужскую или женскую фертильность.

Способ применения и дозы

Препарат Альфа Нормикс^® ;Форте можно принимать независимо от приёма пищи.

Внутрь, запивая стаканом воды.

Рекомендуемая доза: 550 ;мг два раза в день. Клинический результат был установлен в контролируемом исследовании, в котором пациенты получали препарат в течение 6 ;месяцев. В этом исследовании 91 ;% пациентов получали сопутствующее лечение лактулозой.

В случае применения более 6 ;месяцев следует учитывать индивидуальное соотношение пользы и риска, включая возможное прогрессирование дисфункции печени (см. ; разделы «Особые указания», «С осторожностью», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Применение в пожилом возрасте

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата Альфа Нормикс^® ;Форте не требуется, так как исследования безопасности и эффективности не показали различий между пожилыми и молодыми пациентами.

Применение у пациентов с печёночной недостаточностью

У пациентов с печёночной недостаточностью коррекции дозы препарата Альфа Нормикс^® ;Форте не требуется (см. ;раздел «С осторожностью» и «Особые указания»).

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы препарата Альфа Нормикс^® ;Форте не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью требуется соблюдать осторожность (см. ;раздел «С осторожностью» и «Фармакокинетика»).

Применение у детей

Безопасность и эффективность препарата Альфа Нормикс^® ;Форте у детей в возрасте младше 18 ;лет не установлена.

Побочное действие

Клинические исследования:

Безопасность ;рифаксимина ;у пациентов с ПЭ в фазе ремиссии оценивали в двух исследованиях: рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3 ;фазы RFHE3001 и долгосрочном открытом исследовании RFHE3002.

В исследовании RFHE3001 сравнивали 140 ;пациентов, получавших ;рифаксимин ;(доза 550 ;мг два раза в день в течение 6 ;месяцев), и ;159 ;пациентов, получавших плацебо, тогда как в исследовании RFHE3002 участвовало 322 ;пациента (из которых 152 из исследования RFHE3001), которые получали ;рифаксимин ;в дозе 550 ;мг два раза в день в течение 12 ;месяцев (66 ;% пациентов) и в течение 24 ;месяцев (39 ;% пациентов), медиана продолжительности применения составляла 512,5 ;дня.

Кроме того, в трёх поддерживающих исследованиях 152 ;пациента с ПЭ получали различные дозы ;рифаксимина ;от ;600 ;мг до ;2400 ;мг в день продолжительностью до ;14 ;дней. Все нежелательные реакции у пациентов, получавших ;рифаксимин, с частотой >5 ;% и выше, чем в группе плацебо (>1 ;%) в исследовании RFHE3001 представлены в следующей таблице.

В Таблице 2 представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в плацебо- контролируемом исследовании RFHE3001, долгосрочном исследовании RFHE3002 и в ходе пострегистрационного применения, перечисленные по классам систем органов MedDRA и по частоте.

Реакции классифицируют по частоте следующим образом:

Очень частые (≥1/10); частые (от ≥1/100 до <1/10); нечастые (от ≥1/1000 до 1/100); редкие (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьёзности.

Передозировка

О случаях передозировки при применении препарата Альфа Нормикс^® ;Форте не сообщалось.

При проведении клинических исследований пациенты с диареей путешественника принимали до ;1800 ;мг ;рифаксимина ;в день без признаков непереносимости. У пациентов с нормальной бактериальной микрофлорой кишечника приём препарата в дозе до 2400 ;мг в день в течение 7 ;дней не вызывал неблагоприятных симптомов. При случайной передозировке рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Отсутствует опыт применения ;рифаксимина ;у пациентов, получающих другой антибактериальный препарат из группы рифамицина для лечения системной бактериальной инфекции.

Данные ;in vitro ;демонстрируют, что ;рифаксимин ;не подавляет основные изоферменты цитохрома Р-450 (CYP) (CYPslA2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4). В исследованиях ;in vitro ;рифаксимин ;не индуцировал CYP1A2 и CYP 2В6, но вызывал слабую индукцию CYP3A4.

Клинические исследования лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев продемонстрировали, что ;рифаксимин ;не вызывает значимого изменения фармакокинетики субстратов CYP3A4, однако у пациентов с нарушением функции печени нельзя исключить возможность снижения экспозиции сопутствующих субстратов CYP3A4 под действием ;рифаксимина ;(например, ;варфарина, противоэпилептических, антиаритмических препаратов, пероральных контрацептивов) в связи с более высокой системной экспозицией по сравнению со здоровыми людьми.

У пациентов, получавших ;варфарин ;и ;рифаксимин, наблюдалось как снижение, так и повышение международного нормализованного отношения. Если совместный приём препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения в начале и по окончании лечения ;рифаксимином. Может потребоваться корректировка дозы пероральных антикоагулянтов.

Исследование ;in vitro ;показало, что ;рифаксимин ;является умеренным субстратом Р- гликопротеина и метаболизируется под действием CYP3A4. Неизвестно, способны ли сопутствующие препараты, ингибирующие CYP3A4, повышать системную экспозицию ;рифаксимина.

У здоровых добровольцев совместное применение однократной дозы циклоспорина (600 ;мг), мощного ингибитора Р-гликопротеина, и однократной дозы ;рифаксимина ;(550 ;мг) приводило к повышению средних значений C_max ;и AUC_∞ ;рифаксимина ;в ;83 и ;124 ;раза. Клиническое значение данного повышения системной экспозиции неизвестно.

Проведена оценка потенциальных межлекарственных взаимодействий на уровне транспортных систем ;in vitro, ;результаты исследования показали, что клиническое взаимодействие между ;рифаксимином ;и другими соединениями, подвергающимися эффлюксу через P-gp и другие транспортные белки, маловероятно (MRP2, MRP4, BCRP и BSEP).

Особые указания

О случаях ;Clostridium difficile-ассоциированной диареи (КДАД) сообщалось в связи с использованием практически всех антибактериальных препаратов, включая ;рифаксимин. Нельзя исключить возможную взаимосвязь между применением ;рифаксимина ;и развитием КДАД и псевдомембранозного колита (ПМК).

В связи с недостаточностью данных и возможностью развития тяжёлого нарушения микрофлоры кишечника с неизвестными последствиями не рекомендовано применять ;рифаксимин ;совместно с другими рифамицинами.

Следует проинформировать пациентов о том, что, несмотря на низкое всасывание препарата (менее 1 ;%), как и все производные рифамицина, ;рифаксимин ;может вызывать покраснение мочи.

Печёночная недостаточность: ;рифаксимин ;следует применять с осторожностью у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс ;С по классификации Чайлд-Пью) и у пациентов с оценкой MELD (модель для конечной стадии заболевания печени) >25 (см. ;раздел «Фармакокинетика»).

Следует с осторожностью применять ;рифаксимин ;совместно с ингибитором Р- гликопротеина, включая циклоспорин (см. ;раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»),

У пациентов, получавших ;варфарин ;и ;рифаксимин, зарегистрировано как снижение, так и повышение международного нормализованного отношения (в некоторых случаях с кровотечением). Если совместный приём препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения в начале и по окончании лечения ;рифаксимином. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может потребоваться корректировка дозы пероральных антикоагулянтов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В клинических контролируемых исследованиях зарегистрированы случаи головокружения. Однако в целом ;рифаксимин ;оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 550 ;мг.

По ;14 ;таблеток в блистере из комбинированного материала ПВХ/ПЭ/ПВДХ и фольги алюминиевой.

1, 2, 3, 4 или 7 ;блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ;°C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 ;года.

Не применять по истечении срока годности!

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.