Липобон таблетки 10мг №30

Регистрационный номер

ЛП-002929

Торговое наименование

Липобон®

Международное непатентованное наименование

Эзетимиб

Лекарственная форма

таблетки

Состав

Состав на 1 таблетку:

Действующее вещество: Эзетимиб 10 мг.

Вспомогательные вещества: Целлюлоза микрокристаллическая 30,3 мг, маннитол 30,3 мг, кроскармеллоза натрия 19,0 мг, гипролоза низкозамещённая 10,0 мг, повидон-К25 5,0 мг, натрия лаурилсульфат 4,4 мг, магния стеарат 1,0 мг.

Описание

Продолговатые плоские таблетки белого или почти белого цвета, с гравировкой в виде стилизованной буквы Е и номера 611 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемическое средство - холестерина абсорбции ингибитор

Код АТХ

C10AX09

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стиролов в кишечнике.

Механизм действия

Препарат Липобон® эффективен при приёме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных стиролов). Целевой молекулой препарата эзетимиб является транспортёр стеролов (Niemann-Pick C1-Like, NPC1L1), ответственный за поглощение стеролов и фитостеролов в тонком кишечнике.

Эзетимиб локализуется в щеточной каёмке топкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, что приводит к уменьшению поступления ХС из кишечника в печень, за счёт чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты) и не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов). Статины снижают синтез ХС в печени. За счёт двух различных механизмов действия препараты этих двух групп при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС.

Фармакодинамические эффекты

Эзетимиб в комбинации со статинами снижает концентрации общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В) и триглицеридов (ТГ) и повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или симвастатин, назначаемые раздельно.

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические исследования показали, что повышенные концентрации ОХ, ХС ЛПНП и апо-В — главного белкового компонента ЛПНП — способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация ХС ЛПНП ассоциируется с развитием атеросклероза. Полученные результаты исследований установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и показатели смертности находятся в прямой зависимости от концентраций ОХ и ХС ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины богатые ХС и ТГ, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.

Для определения избирательности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований.

Эзетимиб ингибировал всасывание [14C]-холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов.

Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени в фармакологически активный фенольный глюкоронид (эзетимиб-глюкуронид). Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) эзетимиб-глюкуронида отмечается через 1–2 часа, эзетимиба — через 4–12 часов. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку это соединение практически не растворимо в воде. Одновременный приём пищи (как жирной, так и не жирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при приёме внутрь препарата в дозе 10 мг. Липобон можно применять независимо от времени приёма пищи.

Распределение

Эзетимиб и эзетимиба-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 % и 88–92 %, соответственно.

Метаболизм

Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путём конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы), с последующим выделением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации эзетимиба. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид, основные производные препарата, составляют 10–20 % и 80–90 % от общей концентрации эзетимиба в плазме крови, соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печёночной рециркуляции. Период полувыведения (T½) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.

Выведение

После приёма внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14C, в плазме крови было обнаружено 93 % суммарного эзетимиба от общей концентрации радиоактивных продуктов. Примерно 78 % и 11 % соответственно принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник и почки в течение 10 дней. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

Всасывание и метаболизм эзетимиба у детей, подростков (10–18 лет) и взрослых одинаковы. По данным измерения концентрации суммарного эзетимиба фармакокинетические показатели у подростков и взрослых не отличаются. Фармакокинетические данные для детей до 10 лет отсутствуют.

Клинический опыт применения эзетимиба у детей и подростков (9–17 лет) ограничивается наблюдениями за пациентами с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации ХС ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у пожилых и молодых пациентов, получавших эзетимиб.

Пациенты с печёночной недостаточностью

После однократного приёма эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) для общего эзетимиба у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) была примерно в 1,7 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании эзетимиба в дозе 10 мг в день у пациентов с умеренной степенью печёночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC для общего эзетимиба повышалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению с таковыми показателями у пациентов с сохранённой функцией печени.

Для пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Поскольку последствия повышенной концентрации суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжёлой степенью печёночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «С осторожностью»).

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приёма эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции ночек (n = 8 клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин/1,73 м2). AUC для общего эзетимиба увеличилась примерно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми добровольцами (n = 9). Данный результат не является клинически значимым. Подбора дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пол

Общая концентрация эзетимиба немного выше (менее 20 %) у женщин, чем у мужчин. Уровень снижения ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб.

Показания

Первичная гиперхолестеринемия:

• Липобон® назначается в монотерапии (в качестве вспомогательного средства в дополнение к диете) или в комбинации со статинами в дополнение к диете у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия:

• Липобон® в комбинации со статином рекомендуется для снижения повышенных концентраций ОХ и ХС ЛПНП у больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Пациенты могут также получать вспомогательное лечение (например, ЛПНП-аферез).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
• При назначении препарата Липобон® в комбинации со статином для контроля противопоказаний необходимо следовать инструкции по применению назначенного статина.
• Назначение препарата Липобон® в комбинации со статином противопоказано при беременности и грудном вскармливании.
• Липобон® не рекомендуется пациентам с умеренной и тяжёлой степенью печёночной недостаточности (7–9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью — см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).
• Липобон® в комбинации со статином противопоказан у больных с активным заболеванием печени или с необъяснимо повышенной активностью трансаминаз печени.
• Детский возраст до 18 лет.
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

При назначении препарата Липобон® пациентам, получающим циклоспорин, непрямые антикоагулянты (включая варфарин и флуиндион) следует соблюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременное назначение препарата Липобон® с фибратами до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Клинических данных по применению эзетимиба при беременности нет. Поэтому применение препарата Липобон® при беременности не рекомендуется. При диагностировании беременности приём препарата Липобон® должен быть прекращён. При одновременном применении препарата Липобон® и статина необходимо следовать инструкции по применению данного статина.

Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком нет. В связи с этим Липобон® не рекомендуется применять у кормящих матерей. Если применение препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей гипохолестеринемической диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Липобон®.

Препарат принимают внутрь, в любое время суток, независимо от времени приёма пищи. Рекомендуемая доза препарата Липобон® в монотерапии или в комбинации со статином составляет 10 мг 1 раз в сутки.

У пожилых пациентов

Подбора доз для пожилых пациентов не требуется.

При печёночной недостаточности

Подбора доз для пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Не рекомендуется применение препарата Липобон® больным с умеренным (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжёлым (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функций печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

При почечной недостаточности

Подбора доз для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

При сопутствующей терапии секвестрантами желчных кислот

Препарат Липобон® следует принимать в дозе 10 мг 1 раз в сутки не позднее, чем за 2 часа до и не ранее, чем через 4 часа после приёма секвестрантов жирных кислот.

Побочное действие

В клинических исследованиях длительностью от 8 до 14 недель, в которые было включено 3366 пациентов, эзетимиб в дозе 10 мг в сутки в монотерапии или в комбинации со статином показал хорошую переносимость. Нежелательные аффекты обычно были лёгкими и преходящими. Общая частота побочных эффектов и частота случаев отмены лечения в связи с нежелательными эффектами при приёме эзетимиба не отличались от данных показателей при приёме плацебо.

Нежелательные реакции описаны ниже по системам органов и частоте. Частота побочных эффектов приведена в соответствии со следующей шкалой по классификации Всемирной организации здравоохранения:

очень часто: ≥ 1/10:

часто: ≥ 1/100 — &lt1/10:

нечасто: ≥ 1/1000 — &lt1/100

редко: ≥ 1/10000 — &lt1/1000

очень редко, включая отдельные случаи: &lt1/10000.

У пациентов, принимавших эзетимиб в мопотерапии, наиболее частыми были следующие нежелательные эффекты: головная боль, утомляемость, боль в животе, диарея, метеоризм.

У пациентов, принимавших эзетимиб в монотерапии, нечасто встречались: диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, кашель, «приливы» крови к коже лица, повышение АД, боль в шее. боль, повышение активности гамма-глютамилтрансферазы, нарушение функции печени.

У пациентов, принимавших эзетимиб в комбинированной терапии со статинами, наиболее часто наблюдались следующие нежелательные эффекты: головная боль, миалгия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT).

У пациентов, принимавших эзетимиб в комбинированной терапии со стати нами, нечасто встречались: гастрит, боль в конечностях, астения, периферические отёки.

При комбинировании эзетимиба с фибратами наиболее часто наблюдалась боль в животе. Лабораторные показатели

Частота клинически значимого повышения активности ферментов в сыворотке крови АЛТ и/или ACT, в 3 или более раз превышающего верхнюю границу нормы (ВГН), была сходна при назначении препарата эзетимиба в монотерапии (0,5 %) и приёме плацебо (0,3 %). При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения ферментов в сыворотке крови составила 1,3 % у пациентов, принимавших эзетимиб в комбинации со статином, и 0,4 % у пациентов, принимавших статин в монотерапии. Повышение активности ферментов в сыворотке крови обычно было бессимптомным, но сопровождалось развитием холестаза и проходило как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.

Частота возникновения клинически значимого повышения активности креатинфосфокиназы (КФК) (≥10 × ВГН) у пациентов, получавших эзетимиб в монотерапии, была схожей с данным показателем у пациентов, получавших плацебо или статин в монотерапии.

Постмаркетинговый клинический опыт применения

При применении эзетимиба в клинической практике сообщалось о следующих нежелательных реакциях: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отёк и кожную сыпь миалгия повышение активности ферментов КФК, ACT, АЛТ гепатит тромбоцитопения панкреатит тошнота парестезия миопатия/рабдомиолиз.

Причинно-следственная связь с возникновением депрессии, холелитиаза, холецистита, мультиформной эритемы в ходе постмаркетингового клинического опыта применения эзетимиба не установлена.

Передозировка

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьёзными.

В клинических исследованиях, в одном из которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней, в другом — 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изофермеиты цитохрома P450, участвующие в метаболизме лекарственных средств (ЛС). Между эзетимибом и ЛС, метаболизирующимися под действием изоферментов CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8/9 и CYP3A4 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Эзетимиб при одновременном приёме не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама и варфарина. Одновременный приём циметидина с эзетимибом не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба.

Антациды: одновременный приём антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое.

Колестирамин: одновременный приём колестирамина уменьшает среднюю AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55 %. Дополнительное снижение концентрации ХС ЛПНП за счёт присоединения эзетимиба к колестирамину может быть уменьшено данным взаимодействием.

Циклоспорин

У пациентов, перенёсших трансплантацию почки, с КК &gt50 мл/мин, получавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный приём эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению AUC эзетимиба в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз), по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы из другого исследования, получавших эзетимиб в качестве монотерапии (n = 17). У одного пациента после трансплантации почки и с тяжёлой почечной недостаточностью (КК 13.2 мл/мин/1,73 м2), получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение концентрации эзетимиба в сравнении с контрольной группой. У 12 здоровых добровольцев, получавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг/сут одновременно с циклоспорином в дозе 100 мг/сут на 7-й день было выявлено увеличение AUC циклоспорина в среднем на 15 % (от снижения на 10 % до увеличения на 51 %) в сравнении с пациентами, у которых циклоспорин применялся в монотерапии в дозе 100 мг/сут.

Фибраты

Пациенты, принимающие фенофибрат вместе с эзетимибом, должны быть предупреждены о возможном риске возникновения желчнокаменной болезни (ЖКБ) и заболеваний желчного пузыря. Если врач предполагает возможное развитие указанных выше заболеваний у пациента, то терапия препаратом Липобон® должна быть прекращена.

Одновременный приём фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раз, соответственно. Однако эти повышения не рассматриваются как клинически значимые.

Безопасность и эффективность эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина с желчью, что может привести к ЖКБ. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал концентрацию ХС в желчном пузыре. Хотя значение этих данных для человека пока не установлено/выяснено, одновременное назначение эзетимиба с фибратами до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется.

Статины

При одновременном приёме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Антикоагулянты

При одновременном приёме эзетимиба с варфарином, с другими антикоагулянтами производными кумарина или с флуиндионом, необходимо тщательно контролировать международное нормализованное отношение.

Особые указания

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей гинохолестеринемической диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Липобон®.

Если препарат Липобон® назначается в комбинации со статином, следует внимательно ознакомиться с инструкцией но медицинскому применению конкретного статина.

Ферменты печени

В контролируемых клинических исследованиях с одновременным назначением препарата эзетимиба и статина у больных наблюдалось повышение активности «печёночных» ферментов (в 3 раза выше ВГН). Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина (см. раздел «Побочное действие»).

Скелетная мускулатура

В клинических постмаркетинговых исследованиях наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза. Частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин). Однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других гинолипидемнческих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК, более чем в 10 раз превышающая ВГН, составила 0,2 % в группе эзетимиба в сравнении с 0,1 % в группе плацебо, и 0,1 % в группе комбинированного назначения эзетимиба со статином в сравнении с 0,4 % в группе монотерапии статином (см. раздел «Побочное действие»).

До начала лечения препаратом Липобон® врач должен предупредить пациента о риске развития миопатии и рабдомиолиза и о том, что пациент должен сообщать врачу о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности и слабости.

Печёночная недостаточность

Поскольку влияние доз эзетимиба, превышающих 10 мг, у пациентов с умеренной и тяжёлой степенью печёночной недостаточности не изучено, назначение эзетимиба таким пациентам не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Фибраты

Пациенты, принимающие фенофибрат вместе с эзетимибом, должны быть предупреждены о возможном риске возникновения ЖКБ и заболеваний желчного пузыря. Если врач предполагает возможное развитие указанных выше заболеваний у пациента, то терапия препаратом Липобон® должна быть прекращена.

Безопасность и эффективность назначения эзетимиба в комбинации с другими фибратами не установлена. Хотя значение этих данных для человека пока не установлено/выяснено, одновременное назначение эзетимиба с фибратами до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «С осторожностью»).

Циклоспорин

При назначении эзетимиба пациентам, получающим циклоспорин, следует соблюдать меры предосторожности. При одновременном назначении эзетимиба и циклоспорина необходим регулярный контроль концентрации циклоспорина в плазме крови (см. разделы «С осторожностью», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами (риск развития головокружения).

Форма выпуска

Таблетки 10 мг.

По 10 таблеток в блистере из комбинированной плёнки "cold" (полиамид/алюминиевая фольга/ПВХ)//алюминиевой фольги. 3, 6 или 9 блистеров в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.