Розувастатин Реневал таблетки покрытые плёночной оболочкой 20мг №90

Регистрационный номер

ЛП-008169

Торговое наименование

Розувастатин Реневал

Международное непатентованное наименование

Розувастатин

Лекарственная форма

таблетки покрытые плёночной оболочкой

Состав

Состав на одну таблетку

Действующее вещество: ;розувастатин кальция — 5,2000 мг — 10,4000 мг — 20,8000 ;мг

(в пересчёте на ;розувастатин) — 5,0000 мг — 10,0000 мг — 20,0000 ;мг

вспомогательные вещества: ;лактозы ;моногидрат, ;целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфата дигидрат, ;кросповидон, ;магния стеарат; ;состав оболочки: ;[гипромеллоза, ;тальк, ;титана диоксид, ;макрогол 4000, краситель железа оксид красный (E172)]

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от светло-розового до розового цвета. Допускается шероховатость поверхности. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор

Код АТХ

C10AA07

Фармакологические свойства

Механизм действия

Розувастатин ;является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего З-гидрокси-З-метилглутарил кофермент А в ;мевалоновую кислоту, предшественник ;холестерина. Основной мишенью действия ;розувастатина ;является печень, где осуществляется синтез ;холестерина ;(ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин ;увеличивает число «печёночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамика

Розувастатин ;снижает повышенные сывороточные концентрации холестерина-липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего ХС, триглицеридов (ТГ), повышает сывороточную концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает сывороточные концентрации аполипопротеина ;В (Апо В), ХС-неЛПВП, холестерина-липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), ТГ- ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоA-I) (см. ;таблицы 1 и ;2), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС- ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоA-I.

Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии ;розувастатином, через 2 ;недели лечения достигает 90 ;% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й неделе терапии и поддерживается при регулярном приёме препарата.

Клиническая эффективность

Розувастатин ;эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

У ;80 ;% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная сывороточная концентрация ХС-ЛПНП около 4.8 ;ммоль/л) на фоне приёма препарата в дозе 10 ;мг сывороточная концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ;ммоль/л.

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих ;розувастатин ;в дозе 20–80 ;мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля. После подбора дозы до суточной дозы 40 ;мг (12 ;недель терапии) отмечается снижение сывороточной концентрации ХС-ЛПНП на ;53 ;%.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих ;розувастатин ;в дозе 20 ;мг и 40 ;мг, среднее снижение сывороточной концентрации ХС-ЛПНП составляет 22 ;%.

У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной сывороточной концентрацией ТГ от ;273 до ;817 ;мг/дл, получавших ;розувастатин ;в дозе от 5 ;мг до 40 ;мг 1 ;раз в сутки в течение 6-ти недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см. ;таблицу ;2).

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с ;фенофибратом ;в отношении содержания ТГ и с ;никотиновой кислотой ;в липидснижающих дозах в отношении содержания ХС-ЛПВП (см. ;также раздел «Особые указания»).

В исследовании METEOR с участием 984 пациентов в возрасте 45-70 лет с низким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (10-летний риск по Фрамингемской шкале менее 10 ;%), средней концентрацией ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 ;мг/дл) и субклиническим атеросклерозом (который оценивался по толщине комплекса «интима- медиа» сонных артерий — ТКИМ) изучалось влияние розувастатина на толщину комплекса «интима-медиа».

Пациенты получали ;розувастатин ;в дозе 40 ;мг/сутки либо плацебо в течение 2 ;лет. Терапия ;розувастатином ;значительно замедляла скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12 ;сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо с различием на -0,0145 ;мм/год [95 ;% доверительный интервал от -0,0196 до -0,0093; р ;<0,001]. По сравнению с исходными значениями в группе ;розувастатина ;было отмечено уменьшение максимального значения ТКИМ на 0,0014 ;мм/год (0,12 ;%/год (недостоверное различие)) по сравнению с увеличением этого показателя на 0,0131 ;мм/год (1,12 ;%/год (р<0,001)) в группе плацебо. До настоящего времени прямой зависимости между уменьшением ТКИМ и снижением риска сердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было. Исследование METEOR проводилось у пациентов с низким риском ИБС, для которых доза ;розувастатина ;40 ;мг не является рекомендованной. Доза 40 ;мг должна применяться у пациентов с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Результаты проведённого исследования JUPITER (Обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование по оценке ;розувастатина) у ;17802 пациентов показали, что розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений (252 в группе плацебо по сравнению с ;142 в группе розувастатина) (р ;<0,001) со снижением относительного риска на 44 ;%. Эффективность терапии была отмечена через 6 первых месяцев применения препарата. Отмечено статистически значимое снижение на 48 ;% комбинированного критерия, включавшего смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт и инфаркт миокарда (соотношение рисков: 0,52, 95%, доверительный интервал 0,40-0,68, р ;<0,001), уменьшение на 54 ;% возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда (соотношение рисков: 0,46, 95 ;%, доверительный интервал 0,30–0,70) и на 48 ;% — фатального или нефатального инсульта. Общая смертность снизилась на ;20 ;% в группе ;розувастатина ;(соотношение рисков: 0,80, 95 ;%, доверительный интервал 0,67–0,97, р ;= ;0,02). Профиль безопасности у пациентов, принимавших ;розувастатин ;в дозе 20 ;мг, был, в целом, схож с профилем безопасности в группе плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение

Максимальная концентрация ;розувастатина ;в плазме крови достигается приблизительно через 5 ;часов после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 ;%.

Объём распределения ;розувастатина ;составляет примерно 134 ;л. Приблизительно 90 ;% ;розувастатина ;связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин ;подвергается ограниченному метаболизму (около 10 ;%), является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома ;P450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме ;розувастатина, является изофермент CYP2C9.

Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами ;розувастатина ;являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на ;50 ;% менее активен, чем розувастатин; лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90 ;% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается ;розувастатином, остальное — его метаболитами.

Выведение

Около 90 ;% дозы ;розувастатина ;выводится в неизменённом виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный ;розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (T_½) составляет примерно 19 ;часов. T_½ ;не изменяется при увеличении дозы Розувастатина. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 ;л/час (коэффициент вариации 21,7 ;%).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печёночного» захвата ;розувастатина ;вовлечён мембранный переносчик ;холестерина, выполняющий важную роль в печёночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системное воздействие ;розувастатина ;увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приёме.

Особые популяции пациентов
;

Возраст и пол

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику ;розувастатина.

Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площади под кривой «концентрация-время») и C_max ;розувастатина ;у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европеоидами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и C_max ;в ;1,3 ;раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

Нарушение функции почек

У пациентов с лёгкой и средней степенью почечной недостаточности величина плазменной концентрации ;розувастатина ;или N-десметилрозувастатина существенно не меняется.

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 ;мл/мин) концентрация ;розувастатина ;в плазме крови в ;3 ;раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в ;9 ;раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация ;розувастатина ;в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на ;50 ;% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

У пациентов с различными стадиями печёночной недостаточности с баллом ;7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличение T_½ ;розувастатина. У двух пациентов с баллами 8 и ;9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение T_½, по крайней мере, в ;2 ;раза. Опыт применения ;розувастатина ;у пациентов с баллом выше ;9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе ;розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в за хвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортёр). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.52ICC и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение AUC ;розувастатина ;в ;1,6 и ;2,4 ;раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 С.521ТТ и ABCG2 С.421СС.

Показания

• Первичная гиперхолестеринемия по Фредриксону (тип ;IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип ;IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.
• Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.
• Гипертриглицеридемия (тип ;IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.
• Для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП.
• Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта миокарда, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но с повышенным риском её развития (возраст старше 50 ;лет для мужчин и старше 60 ;лет для женщин, повышенная концентрация C-реактивного белка (>2 ;мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Противопоказания

Для таблеток 5 ;мг, 10 ;мг, 20 ;мг:

• повышенная чувствительность к ;розувастатину ;или любому из компонентов препарата
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в ;3 ;раза по сравнению с верхней границей нормы)
• нарушение функции почек тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин.)
• миопатия
• одновременный приём циклоспорина
• у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции
• пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений
• непереносимость ;лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу)

Для таблеток 40 ;мг:

• повышенная чувствительность к ;розувастатину ;или любому из компонентов препарата
• одновременный приём циклоспорина
• у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в ;3 ;раза по сравнению с верхней границей нормы)

• пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза, а именно: ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; — нарушение функции почек средней степени тяжести (КК менее 60 ;мл/мин)

  — гипотиреоз

  — личный или семейный анамнез мышечных заболеваний

  — миотоксичность на фоне приёма других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе

  — чрезмерное употребление алкоголя

  — состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации разувастатина

  — одновременный приём фибратов

  — пациентам монголоидной расы

• непереносимость ;лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

С осторожностью

Для таблеток 5 мг, 10 мг, 20 мг:

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза — нарушение функции почек, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 ;лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации ;розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременное назначение с фибратами (см. раздел «Фармакокинетика»); заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Для таблеток 40 мг:

Нарушение функции почек лёгкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин); возраст старше 65 ;лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Применение в педиатрической практике

Эффективность и безопасность применения препарата у детей до ;18 ;лет не установлена. Опыт применения препарата в педиатрической практике ограничен небольшим количеством детей (от 8 лет и старше) с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В настоящее время не рекомендуется применять розувастатин у детей до ;18 ;лет.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные или опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Розувастатин ;противопоказан при беременности и в период лактации.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Поскольку ;холестерин ;и другие продукты биосинтеза ;холестерина ;важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.

В случае возникновения беременности в процессе терапии приём препарата должен быть прекращен немедленно.

Данные в отношении выделения ;розувастатина ;с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период грудного вскармливания приём препарата необходимо прекратить (см. раздел «Противопоказания).

Способ применения и дозы

Внутрь, не разжёвывать и не измельчать таблетку, проглатывать целиком, запивая ;водой.

Препарат может назначаться в любое время суток независимо от приёма пищи.

До начала терапии пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать её во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевой концентрации липидов.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведённых с приёма других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна составлять 5 ;мг или 10 ;мг препарата 1 раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальным содержанием ;холестерина ;и принимать во внимание возможный риск сердечно­сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости, доза может быть увеличена до большей через 4 недели (см. раздел «Фармакодинамика»).

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приёме дозы 40 ;мг, по сравнению с более низкими дозами препарата (см. раздел «Побочное действие»), увеличение дозы до 40 ;мг, после дополнительного приёма дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4-х недель терапии, может проводиться только у пациентов с тяжёлой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приёме дозы 20 ;мг, и которые будут находиться под наблюдением специалиста (см. раздел «Особые указания»). Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 ;мг.

Не рекомендуется назначение дозы 40 ;мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу.

После 2–4-х недель терапии и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Применение у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин.) применение препарата противопоказано. Противопоказано применение препарата в дозе 40 ;мг у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30–60 мл/мин.) (см. раздел «Особые указания» и «Фармакодинамика»). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 ;мг.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).

Этнические группы

При изучении фармакокинетических параметров ;розувастатина ;у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина у японцев и китайцев (см. раздел «Особые указания»). Следует учитывать данный факт при назначении препарата данным группам пациентов. При назначении доз 10 и 20 ;мг рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 ;мг. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 ;мг пациентам монголоидной расы (см. раздел «Противопоказания»).

Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLC01B1 (OATP1B1) с.52ICC и ABCG2 (BCR.P) С.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) ;розувастатина ;по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 С.521ТТ и ABCG2 С.421СС. Для пациентов-носителей генотипов С.521СС или С.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата составляет 20 ;мг один раз в сутки (см. разделы «Фармакокинетика», «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Противопоказано назначение препарата в дозе 40 ;мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии (см. раздел «Противопоказания»), При назначении доз 10 и 20 ;мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 ;мг (См. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия

Розувастатин ;связывается с различными транспортными белками (в частности, с OATP1B1 и BCRP). При совместном применении розувастатина с лекарственными препаратами (такими как ;циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ;ритонавира ;с ;атазанавиром, ;лопинавиром ;и/или ;типранавиром), повышающими концентрацию ;розувастатина ;в плазме за счёт взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с ;розувастатином. В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приёма ;розувастатина. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии ;розувастатином ;и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Побочное действие

Побочные эффекты, наблюдаемые при приёме ;розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер. Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом: «часто» (> 1/100, <1/10); «нечасто» (> 1/1000, <1/100); «редко» (> 1/10000, <1/1000); «очень редко» (<1/10000), «неуточнённая частота» (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: ;неуточнённая частота — ;тромбоцитопения.

Нарушения со стороны эндокринной системы: ;часто ;— сахарный диабет 2-го типа.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракты: ;часто ;— запор, тошнота, боль в животе; ;редко ;— панкреатит, повышение активности «печёночных» трансаминаз; ;очень редко ;— желтуха, гепатит; ;неуточнённая частота ;— диарея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: ;часто ;— астенический синдром; ;неуточнённая частота ;— периферические отёки.

Нарушения со стороны печени

При применении ;розувастатина ;наблюдается дозозависимое повышение активности «печёночных» трансаминаз у незначительного числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.

Нарушения со стороны иммунной системы: ;редко ;— реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отёк.

Изменения лабораторных показателей

При применении ;розувастатина ;также наблюдались следующие изменения лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушения функции щитовидной железы.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных явлениях: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и «кошмарные» сновидения, сексуальная дисфункция, гипергликемия, повышение концентрации гликелированного гемоглобина. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительном применении препаратов (смотри раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: ;часто — ;миалгия; ;редко ;— миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; ;очень редко ;— артралгия; ;неуточнённая частота ;— иммунопосредованная некротизирующая миопатия.

При применении ;розувастатина ;во всех дозах и, в особенности при приёме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих эффектах в отношении опорно-двигательного аппарата: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё.

Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдает у незначительного числа пациентов, принимавших ;розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомными и временными. В случае повышения активности КФК (более чем в ;5 ;раз по сравнению с верхней границей нормы) терапия должна быть приостановлена (смотри раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны нервной системы: ;часто ;— головная боль, головокружение; ;очень редко ;— потеря или снижение памяти; ;неуточнённая частота ;— периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: ;очень редко ;— гематурия.

У пациентов, получавших розувастатин, может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1 % пациентов, получающих 10 — 20 мг препарата, и у приблизительно 3 % пациентов, получающих 40 мг препарата. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приёме дозы 20 мг. В большинстве случаев

протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: ;неуточнённая частота ;— гинекомастия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: ;неуточнённая частота ;— кашель, одышка.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: ;нечасто ;— кожный зуд, кожная сыпь, крапивница; ;неуточнённая частота ;— Синдром Стивенса-Джонсона.

Передозировка

При одновременном приёме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры ;розувастатина ;не изменяются.

Специфического лечения при передозировке ;розувастатином ;не существует. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: ;розувастатин ;связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с OATP1B1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации ;розувастатина ;в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 3 и разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Циклоспорин: ;при одновременном применении ;розувастатина ;и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев (см. таблицу 3). Не влияет на плазменную концентрацию ;циклоспорина.

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): ;совместное применение ;розувастатина ;с определёнными ингибиторами протеазы ВИЧ или с комбинацией ингибиторов протеазы ВИЧ может увеличить экспозицию (AUC) розувастатина до 7 раз (см. таблицу 3). Коррекция дозы ;розувастатина ;требуется в зависимости от ожидаемой степени увеличения его экспозиции (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Гемфиброзил ;и другие гиполипидемические средства: ;совместное применение ;розувастатина ;и гемфиброзила приводит к увеличению в ;2 ;раза максимальной концентрации ;розувастатина ;в плазме крови и AUC розувастатина (см. раздел «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с ;фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, ;фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы ;никотиновой кислоты ;увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ- КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии (см. раздел «Особые указания»). При одновременном приёме препарата с ;гемфиброзилом, фибратами, ;никотиновой кислотой ;в липидснижающих дозах (более 1 г/сут.) начальная доза препарата не должна превышать 5 ;мг, приём в дозе 40 ;мг противопоказан при совместном назначении с фибратами (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Эзетимиб: ;одновременное применение ;розувастатина ;в дозе 10 ;мг и ;эзетимиба ;в дозе 10 ;мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 3). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за данного фармакодинамического взаимодействия между ;розувастатином ;и ;эзетимибом.

Антациды: ;одновременное применение ;розувастатина ;и суспензий антацидов, содержащих ;магния ;и ;алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации ;розувастатина ;примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ;часа после приёма ;розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин: ;одновременное применение ;розувастатина ;и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и C_max ;розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмом ;эритромицина.

Изоферменты цитохрома Р450: ;результаты исследований ;in vivo ;и ;in vitro ;показали, что ;розувастатин ;не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, ;розувастатин ;является слабым субстратом для этих ферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия ;розувастатина ;с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия между ;розувастатином ;и ;флуконазолом ;(ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и ;кетоконазолом ;(ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Фузидовая кислота: ;исследований по изучению взаимодействия ;розувастатина ;и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приёме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приёме ;розувастатина ;и ;фузидовой кислоты. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости, возможно временное прекращение приёма ;розувастатина.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 3)

Дозу ;розувастатина ;следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию ;розувастатина.

Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с ;розувастатином. Если ожидается увеличение экспозиции в ;2 ;раза и более, начальная доза розувастатина не должна превышать 5 ;мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу ;розувастатина ;так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 ;мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с ;розувастатином. Например, максимальная суточная доза ;розувастатина ;при одновременном применении с ;циклоспорином ;составляет 5 ;мг (увеличение экспозиции в 7,1 раза), с ;ритонавиром/атазанавиром ;— 10 ;мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза), с гемфиброзилом — 20 ;мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза).

Коррекция начальной дозы ;розувастатина ;не требуется, если ожидается увеличение экспозиции менее чем 2 раза, однако, при увеличении дозы розувастатина выше 20 ;мг следует соблюдать осторожность.

¹ ;Данные, представленные в виде кратного изменения AUC, являются отношением значения этого показателя на фоне сопутствующей терапии к значению показателя при монотерапии ;розувастатином. Данные, представленные в виде ;%, являются разницей в ;% между показателем AUC на фоне сопутствующей терапии и значением показателя при монотерапии ;розувастатином.

Следующие лекарственные препараты и их комбинации не оказывают клинически значимого эффекта на экспозицию ;розувастатина ;при их совместном применении: ;алеглитазар ;0,3 ;мг, 7 дней; ;фенофибрат ;67 ;мг 3 ;раза в сут., 7 дней; ;флуконазол ;200 ;мг 1 ;раз в сут., 11 дней; ;фосампренавир ;700 ;мг/ритонавир ;100 ;мг 2 раза в сут., 8 дней; ;кетоконазол ;200 ;мг 2 раза в сут., 7 дней; рифампин 450 ;мг 1 ;раз в сут., 7 дней; ;силимарин ;140 ;мг 3 раза в сут., 5 дней.

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты ;витамина ;K: ;начало терапии ;розувастатином ;или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина ;K (например, ;варфарин), может приводить к увеличению Международного Нормализованного Отношения (МНО). Отмена ;розувастатина ;или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормоналъная заместительная терапия: ;одновременное применение ;розувастатина ;и пероральных контрацептивов увеличивает AUC ;этинилэстрадиола ;и AUC ;норгестрела ;на 26 ;% и 34 ;%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению ;розувастатина ;и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключать аналогичное действие при использовании данного сочетания. Однако подобная комбинация широко использовалась в ходе проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Особые указания

Почечные эффекты

У пациентов, получавших высокие дозы ;розувастатина ;(в основном 40 ;мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. Частота серьёзных нарушений функции почек повышается при приёме 40 ;мг розувастатина. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 ;мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата

При применении ;розувастатина ;во всех дозах и, в особенности при приёме доз препарата, превышающих 20 ;мг, сообщалось о следующих эффектах на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.

Определение креатинфосфокиназы

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения КФК, что может привести к неверной интерпретации результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5–7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный показатель КФК (выше более чем в ;5 ;раз по сравнению с верхней границей нормы).

До начала терапии

При назначении ;розувастатина, также, как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза (см. раздел «С осторожностью»), необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует обязательно осуществлять контроль активности КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в ;5 ;раз по сравнению с верхней границей нормы), или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена не более чем в ;5 ;раз по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении ;розувастатина ;или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.

Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приёма статинов, в том числе ;розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приёме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая ;гемфиброзил, ;циклоспорин, ;никотиновую кислоту ;в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз ВИЧ и макролидные антибиотики. ;Гемфиброзил ;увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение ;розувастатина ;и ;гемфиброзила. Должно быть тщательно оценено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении ;розувастатина ;и фибратов или липидснижающих доз ;никотиновой кислоты. Противопоказан приём ;розувастатина ;в дозе 40 ;мг совместно с фибратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Противопоказания»).

Через 2–4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы ;розувастатина ;необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Функция печени

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 ;месяца после начала терапии. Приём ;розувастатина ;следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печёночных» трансаминаз в сыворотке крови в ;3 ;раза и более раз превышает верхнюю границу нормы.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основного заболевания должна проводиться до начала лечения ;розувастатином.

Особые популяции

Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди пациентов китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации ;розувастатина ;по сравнению с показателями, полученными среди пациентов-европеоидов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Лактоза

Препарат не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Интерстициальное заболевание лёгких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания лёгких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание лёгких следует прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет 2-го типа

У пациентов с концентрацией ;глюкозы ;от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия ;розувастатином ;ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2-го типа.

Вспомогательные вещества

Препарат Розувастатин Реневал содержит ;лактозы ;моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость ;галактозы, непереносимость ;лактозы ;вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния ;розувастатина ;на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Однако, основываясь на фармакодинамических свойствах, ;розувастатин ;не должен оказывать такого воздействия. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, связанной с повышенной концентрацией внимания и психомоторной реакцией (во время терапии может возникать головокружение).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 ;мг, 10 ;мг, 20 ;мг.

По ;10 ;таблеток в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

3, 6, 9 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

Условия хранения

В оригинальной упаковке (контурная ячейковая упаковка в пачке) при температуре не выше 30 ;°C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 ;года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.